精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。为了加快推动国内精准医疗产、学、研各领域的全面发展，中国老年学和老年医学学会精准医疗分会成立，中国精准医疗大会也成功举办至第三届。2020年10月16日，第三届中国精准医疗大会会前会上，众多肺癌领域专家共聚一堂，聚焦RET融合非小细胞肺癌（NSCLC），共同探讨和交流其相关检测和治疗研究进展。
美国耶鲁大学肿瘤学博士后
南京大学医学博士、理学博士
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师、教授
中国精准医学专业委员会主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会主任委员
中国精准医疗研究院院长
中国基因联盟主席
肺癌学科带头人
国家人社部基因健康管理培训师
上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸内科主任医师
中华医学会呼吸病学分会全国肺癌学组委员
上海医学会肺科学会肺癌学组副组长
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常务委员
中国医师协会内镜医师分会全国专家委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
中华医学会上海医学会呼吸内科学组委员
上海市医学会肿瘤学会胸部肿瘤学组委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ ESMO ）会员，世界肺癌研究协会（IASLC）会员
任肿瘤学年鉴Annals of Oncology，中文版肺癌专刊编委
会议由江苏省肿瘤医院洪专教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院高蓓莉教授共同开场致辞。为了贯彻和推动中国精准医疗计划，中国老年学和老年医学学会精准医疗分会于2018年成立，稳步发展至今，已成为精准医疗在中国落地发展、相关行业学习交流的重要平台。第三届中国精准医疗大会是国家级学会，本次会议通过线上线下相结合的方式进行，邀请孙燕院士、廖美琳教授、霍夫曼教授等知名专家参会，为我国医学事业持续健康发展做出最大贡献。本次会前会聚焦RET，在NSCLC中RET融合虽然为罕见突变，但中国肺癌患者整体基数大，患者人数众多。RET融合NSCLC患者接受现有治疗手段的疗效较差，新型特异性RET抑制剂普拉替尼Pralsetinib的问世极大丰富了此类患者的治疗选择，改善患者获益。感谢各位参会专家的到来，希望借此次会议分享RET融合检测和治疗方面的最新研究进展，实现RET融合NSCLC患者的个性化精准治疗。
RET融合在NSCLC的发现、检测与诊断——FISH和NGS是RET融合的可靠检测方法
上海交通大学医学院附属瑞金医院项轶教授讲述了RET融合的发现历史、检测方法和临床特征。发生率<5%的靶点称为罕见靶点，RET属于NSCLC的罕见靶点，也是精准治疗的新兴靶点。RET基因最早于1985年被发现，2012年首次在NSCLC中发现RET融合，发生率约1%~2%，最常见的是与KIF5B、CCDC6和NCOA4融合。
目前RET融合检测已经列入CSCO指南Ⅱ级推荐，NCCN指南（2020 V6）则强烈建议进行更广泛的分子谱检测，对已有可及药物的所有罕见驱动突变进行检测，包括RET融合（见图1）。虽然我国罕见靶点药物获批仍较少，但许多治疗药物已经处于临床试验阶段甚至上市申请阶段，如普拉替尼Pralsetinib已经在中国申请上市。荧光原位杂交（FISH）是检测RET融合的金标准，敏感度高且与融合伴侣无关，但主要缺点是费用高、需要专业的技术力量，而且无法提供特殊RET融合伴侣的信息。二代测序（NGS）可以检测不同的RET变异，提供精确、敏感的RET基因信息，即使肿瘤细胞在样本中比例较低时也可进行检测，但也具有程序复杂、数据庞大解读困难、费用昂贵等缺点。
图1. NCCN 非小细胞肺癌指南（2020 V6）
RET变异NSCLC患者的临床特征为更年轻（≤60岁）、不吸烟、合并其他致癌性驱动基因的可能性更低、肿瘤细胞中印戒细胞比例≥10%、更小体积（≤3cm）、更早淋巴结转移和低分化（见图2），确诊时绝大部分患者已处于晚期，且容易发生脑转移，无论是否发生脑转移，患者的预后均很差。
图2. RET变异NSCLC患者的临床特征
2015年国家癌症中心发布的数据显示，我国每年新发肺癌患者78.7万例，据估算中国每年新发RET阳性肺癌患者约1.1万。面对如此庞大而预后不佳的患者，罕见靶点的检测及治疗愈加重要，衷心希望每位患者都能得到相应的精准治疗。
RET融合NSCLC患者的治疗现状和探索——RET特异性抑制剂为RET融合患者带来转机
中山大学附属肿瘤医院周宁宁教授讲述了RET融合NSCLC患者的治疗现状与探索。RET融合晚期或转移性NSCLC患者预后较差，此类患者接受化疗的客观反应率（ORR）约50%~60%，中位无进展生存期（PFS）约5~9个月，获益有限。免疫治疗方面，两项回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂治疗的ORR约6.3%~37.5%，中位PFS约2.1~7.6个月，同样获益有限甚至不如化疗。靶向治疗方面，多靶点抑制剂（MKI）的疗效也不令人满意，MKI可抑制非RET靶点导致“脱靶效应”风险增加，产生的药物相关毒性也极大地限制了应用，卡博替尼、凡德他尼等减量和中止治疗的发生率较高且疗效有限，ORR约18%~47%，中位PFS约2.2~7.3个月，此类患者存在极大未被满足的临床需求。
普拉替尼Pralsetinib是一种强效的高选择性RET激酶抑制剂，ARROW研究是一项正在进行的1/2期全球注册临床研究，用于评估Pralsetinib治疗晚期RET变异实体瘤（包括RET融合阳性NSCLC）的疗效和安全性。1期剂量递增确定2期剂量为400mg QD，2期剂量扩展研究正在进行，主要终点为ORR和安全性。截止2019年11月18日，共入组132名RET融合阳性NSCLC意向治疗患者，其中亚裔患者占33%，基线合并脑转移患者达42%。在116名疗效可评估患者中，ORR达到65%，其中既往含铂类药物治疗人群的ORR为61%，初治人群的ORR高达73%。Pralsetinib的中位持续缓解时间尚未达到，75%的缓解患者仍在继续治疗。在疗效可评估患者中，96%的患者出现肿瘤体积缩小，特别是初治患者，100%达到肿瘤体积缩小（见图3）。
图3. ARROW研究中位Pralsetinib药物全身疗效
更令人惊喜的是，意向治疗人群中，Pralsetinib治疗初治患者的完全缓解（CR）率高达10%，疗效可评估的初治患者CR率为12%，这一比例远高于NSCLC化疗和其他靶向治疗的CR率，Pralsetinib治疗的高CR率是否将转化为长生存非常值得期待。此外，Pralsetinib还具有很强的颅内活性，颅内ORR达到56%，颅内CR率高达33%（见图4）。
图4. 中枢神经系统疗效
Pralsetinib治疗相关不良事件（AE）主要为1~2级，≥3级AE主要是高血压和中性粒细胞减少（发生率均为10%），耐受性良好，仅4%的患者因治疗相关AE而停药。Pralsetinib治疗RET融合阳性NSCLC疗效显著，CR率高且颅内活性较强，安全耐受，有潜力改变RET融合NSCLC的标准治疗方式。
思辨探讨，启迪临床
厦门市海沧医院冯水土教授、苏州市立医院国风教授、复旦大学附属肿瘤医院杨焕军教授、上海市卢湾区中心医院朱玉芬教授、上海市徐汇区中心医院邹海萍教授，结合临床实践经验与最新研究进展，就RET检测和治疗进行深入讨论。专家们认为基因检测非常重要，多样本检测可能提高RET检出率，但药物可及性是目前阻碍RET检测开展的原因之一。临床上，基因检测应为了明确肺癌驱动基因而开展，并非单纯检测RET，所以推荐首选检测范围更广的NGS。相信随着对RET基因的了解越来越深入，RET融合NSCLC患者将越来越容易被发现。未来，还应开展RET耐药机制和脑转移方面的相关研究，进一步使患者得到更精准的治疗。
总结
会议最后，洪专教授进行总结。RET变异可见于多种肿瘤，随着了解的深入和检测意识的提高，临床将面对越来越多RET异常的肿瘤患者。精准治疗应遵循“有靶打靶，无靶化免”的规则，对于RET融合NSCLC患者目前没有特异性RET抑制剂可及的情况下可以选择MKI，但特异性RET抑制剂普拉替尼Pralsetinib仍是治疗优选。Pralsetinib目前已于2020年9月7日纳入中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审评，期待早日开启中国RET融合NSCLC特异性靶向治疗新纪元，造福更多患者。
大会主席有话说
NSCLC靶向治疗格局逐渐明朗——常见靶点发展成熟，罕见靶点蓄势待发
洪专教授：NSCLC中，EGFR、ALK和KRAS属于常见靶点，而RET则属于罕见靶点。由于NSCLC患者群体庞大，因此尽管RET融合发生率仅有1.4%，携带此靶点的患者人数依旧众多，它和常见靶点一样重要。
常见靶点如EGFR和ALK的治疗已经确切写进了中外指南。以EGFR为例，目前已经有一/二/三代TKI，一代TKI的疗效完胜化疗，二代TKI对EGFR少见位点突变效果突出，三代TKI针对T790M突变有良好疗效，而且对于脑转移具有突出效果。类似的，ALK抑制剂也经历了一/二/三代的发展，这些常见靶点的治疗进展迅速且发展成熟。
目前RET融合的检出率是1.4%，但是随着检测方法学的发展，FISH、NGS等技术的广泛应用，RET融合的发现率可能会逐渐提高。除了原发性RET融合外，EGFR TKI治疗后也可能出现继发性RET变异，因此临床医生应注意进行多基因检测。全外显子检测难以发现基因融合，建议行NGS检测，增加测序深度，怀疑RET融合时也可行FISH检测。另外对于靶向耐药的患者，也应该行更广泛的检测。
RET融合NSCLC患者生存期较短，化疗或免疫治疗疗效不佳，而特异性RET抑制剂普拉替尼Pralsetinib和Selpercatinib的出现改变了RET融合肿瘤的治疗格局。随着RET融合的检出率升高，会有越来越多的患者受益于Pralsetinib的治疗，因此呼吁药物可以尽快获得批准，服务于中国患者。在药物进入中国市场后，建议临床医生关注RET融合伴侣及动态检测等方面问题。另外，NGS和FISH哪种检测方法更优、基因丰度在疗效评估中的作用等，都是未来值得进一步研究的问题。
提高检测技术，只有精准诊断才能精准治疗
高蓓莉教授：目前，国内CSCO指南在肺癌生物标志物的检测方面，推荐EGFR、ALK、ROS1和PD-L1作为Ⅰ级推荐，而RET、BRAF等为Ⅱ级推荐，TMB为Ⅲ级推荐，而国外NCCN指南则将上述所有生物标志物均作同一级别的强力推荐。这种差异与国情、经济、检测技术的普及、每家医院的能力和药物的可及息息相关。但是从罕见突变的发生率而言，国内外并没有太大差别，未来我们检测技术的提高可能会改善现状。
本次大会为中国老年学和老年医学学会的精准医疗大会，精准医疗包含两部分，即精准诊断和精准治疗。只有做到精准诊断，才能精准治疗。由于医保政策在精准诊断方面尚未覆盖，精准诊断相对精准治疗较为艰难，希望政策方面可以有所支持。NSCLC中，RET是罕见靶点，此类患者晚期比例很高，预后较差，化疗或MKI疗效不好。2020年可谓RET融合阳性NSCLC治疗元年，特异性RET抑制剂普拉替尼Pralsetinib和Selpercatinib（LOXO-292）均被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，Pralsetinib在国内也纳入优先审评，它能够有效控制疾病进展，明显改善患者获益，Pralsetinib的问世令我非常看好RET通路的治疗。
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