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研究进展:存在B2M、JAK1/2突变的MSI-H结直肠癌是否对抗PD-1治疗耐药?

2020年10月14日
作者:张陈智、丁培荣 广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会 中山大学肿瘤防治中心遗传性肠癌及年轻肠癌MTB团队
来源:肿瘤资讯

在结直肠癌患者中,尽管dMMR/MSI-H是抗PD-1治疗重要的疗效预测指标,但仍然只有一部分dMMR/MSI-H患者对抗PD-1治疗有效。那么抗PD-1治疗耐药的机制是什么?B2M、JAK1/2发生缺失突变是否会导致PD-1治疗耐药?

哪类结直肠癌患者适合抗PD-1治疗?

大多数结直肠癌(CRC)患者对以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗不敏感,但当DNA错配修复功能出现异常(dMMR),微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积,表现为微卫星高度不稳定(MSI-H)时,抗PD-1治疗表现出良好的疗效。因此,目前NCCN指南、CSCO指南中都推荐所有CRC患者应进行MSI检测。

dMMR/MSI-H意味着抗PD-1治疗一定有效?

大约15%的CRC患者存在dMMR/MSI-H,而在晚期CRC患者中这一数据是5%。尽管dMMR/MSI-H是抗PD-1治疗疗效的重要预测指标,但是只有30%~55%的dMMR/MSI-H大肠癌患者对抗PD-1治疗有效,另有10%~28%的患者对抗PD-1治疗存在原发耐药。抗PD-1治疗耐药的机制十分复杂,其中体细胞基因突变是最为重要的一类耐药机制。有研究发现,当B2M、JAK1/2发生缺失突变时,很可能会导致患者对抗PD-1治疗耐药。

什么是B2M、JAK1/2突变?

B2M蛋白和JAK蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作,而T细胞的正常工作对于抗PD-1治疗非常重要。因此这两个基因要是缺失突变,T细胞可能会“罢工“,进而导致患者对抗PD-1治疗耐药。2016年UCLA的Antoni R.教授团队研究发现,4例接受抗PD-1治疗并出现耐药的晚期黑色素瘤患者中,2例存在JAK1和JAK2基因的功能缺失,另1例则存在B2M基因突变;2018年MSKCC一项针对240例接受抗PD-1治疗肺癌患者的研究发现,2例存在JAK1、JAK2基因突变的患者中1人出现了早期耐药。这些研究纳入的病例数量有限,且结论并不统一,因此尚缺乏有力的临床证据证明B2M、JAK1/2突变会导致抗PD-1治疗耐药。

有B2M或者JAK1/2突变的患者能从抗PD-1治疗中获益吗?

近期,丁教授团队对MSKCC一项纳入1661例各类肿瘤(其中CRC 110例)的测序数据进一步分析后发现,存在B2M或者JAK1/2突变与基因野生型的患者相比,对抗PD-1治疗的疗效没有显著差异,肿瘤负荷突变(TMB)在预测抗PD-1治疗疗效中可能更加具有指导意义。同时对本中心使用抗PD-1治疗的30例CRC患者临床数据分析后得出了类似结论。我们推测,当B2M与JAK1/2缺失突变,T细胞“罢工“时,其余免疫细胞(B细胞、NK细胞)可能会接替T细胞,继续参与杀伤肿瘤细胞的工作。因此,当基因检测发现存在B2M或者JAK1/2突变时,不代表对抗PD-1治疗一定耐药,可以先去找医生咨询,综合评估是否能够接受免疫治疗。

  责任编辑:肿瘤资讯-Linda
排版编辑:肿瘤资讯-Bella 

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2020年11月10日
张庆民
胜利油田中心医院 | 肿瘤科
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