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【2020 CSCO】胡夕春教授:HER2阳性乳腺癌靶向药物之争:ARX788有望对标DS8201

2020年10月04日


整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

乳腺癌中靶向治疗效果明确,多年以来,在HER2阳性乳腺癌治疗中,曲妥珠单抗独领风骚。然后今年来靶向治疗不断发展,HER2阳性靶向治疗布局日新月异。今天我们邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授谈谈ARX788与DS-8201之间的故事。

               
胡夕春
教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
目前担任International Journal of Biological MakersJournal of Bone Oncology、中华乳腺病杂志、中国癌症杂志、临床肿瘤学杂志和中德临床肿瘤学杂志编委。目前已经发表论著200多篇,包括Lancet Oncol、Ann OncolJCO杂志等。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等专著,主持过国家自然科学基金面上项目和上海市科委项目等,获得过中国抗癌协会科技奖一等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等奖项。

研究提示ADC药物ARX788亟需关注全程管理

胡夕春教授:对于抗HER2阳性乳腺癌药物,除了单抗药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗之外,小分子的口服靶向药物也层出不穷,包括在各大国际会议上公布的拉帕替尼、吡咯替尼还有来那替尼。T-DM1是HER2 靶向的ADC药物,是目前抗HER2阳性乳腺癌治疗的国际标准用药。另外,在ADC药物中,还有DS-8201 等新型药物。

ARX788也是一款ADC药物。T-DM1在于有较强的肝毒性和减少血小板下降,是其剂量限制性毒性。但在药物研发ARX788的过程中,我们团队发现该药物的肝脏毒性、血液毒性低于T-DM1,同时我们也发现了其他的药物不良反应,包括肺间质性疾病、眼角膜上皮损伤等。在整个药物的研发过程中,团队所在研究中心制定了系列全程管理方案,将药物的不良反应分为四级,分别对不同级别的不良反应进行全程管理,因而我们发现该药物在1.5 mg/kg剂量下,药效超过原研药的40%。在国外剂量爬坡试验的过程中,澳大利亚研究所提示的肺毒性很难界定为药物相关,还可能与晚期肿瘤的肺部进展有关。因而在我们的研究中,我们就继续重点观察该药物的肺毒性,结果该药物确实具有一定程度的肺毒性,这也提示我们应对该ARX788的毒副反应进行全程管理。

目前国内已经启动了临床Ⅱ、Ⅲ期试验,并且Ⅱ、Ⅲ期试验之间无缝连接。从目前的使用效果来看,ARX788的药效较好,可对HER2阳性的其他肿瘤,包括胃癌、胆囊癌、胆管癌或泌尿上皮细胞肿瘤等产生效果,也在后续行进一步研究。因此,希望借此机会告诉国际、国内的同道,该药物在使用过程中我们已经制定了全程管理的具体措施,注意防范肝毒性、肺毒性和眼毒性,最终希望ARX788能够成功上市。

对标DS-8201,ARX788肿瘤细胞杀伤作用显著

胡夕春教授:相比国外患者用于抗HER2阳性的乳腺癌治疗的T-DM1、DS-8201,其实中国缺乏自主研发的ADC药物。基于这样的背景,ARX788就是对标国际标准研发的一款新型ADC药物。

在该药物的研发过程中,我们也收获了很多,例如明确ADC药物要选择更优的抗体及连接的化学链接Linker,稳定性要强,这样单抗才能作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中,而非进入外周血内。化学链接有可剪切和不可剪切之分,如果存在肿瘤异质性,可剪切的ADC药物会于HER2低表达或者HER2阴性的乳腺癌细胞同样有杀伤作用,当然也有可能产生更大的毒性。ARX788和T-DM1就属于不可剪切类,而DS-8201是可剪切的ADC药物。

另外,ARX788的肝脏毒性与血液毒性降低了,但出现了新的肺毒性、眼毒性。实际上ARX788眼毒性的本质其实是影响了眼角膜上皮的新陈代谢,如果及时采取相应管理措施,就能够让患者安全度过ADC药物治疗阶段。同样我们也已经制定了眼部毒性的全程管理措施。以上就是ARX788与T-DM1及DS-8201的具体区别。

在与国际上DS-8201药物对标的展望过程中,我们由衷地希望可以有与之相媲美的ADC药物。从我们既往进行的研究数据来看,ARX788在1.5 mg/kg剂量下,可以达到68.4%的有效率,几乎与DS-8201相同,因此,后续我们会进一步在Ⅲ期临床试验中检验该药物的药效及其他结果。

责任编辑:Yoly
排版编辑:熊凡

                 

评论
2022年05月27日
陈志敏
徐州市中心医院 | 肿瘤内科
ARX788和T-DM1就属于不可剪切类,而DS-8201是可剪切的ADC药物。
2022年05月27日
陈志敏
徐州市中心医院 | 肿瘤内科
如果存在肿瘤异质性,可剪切的ADC药物会于HER2低表达或者HER2阴性的乳腺癌细胞同样有杀伤作用,当然也有可能产生更大的毒性。
2021年03月06日
马燕
雄县中医医院 | 肿瘤内科
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