非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，超过30%的NSCLC患者确诊时即为局部晚期。近年来免疫治疗研究进展迅速，改善了晚期NSCLC患者的生存，不可手术的局部晚期NSCLC同步放化疗后无疾病进展的患者通过免疫巩固治疗，可以显著改善临床获益。因此，随着临床治疗选择越来越丰富，各学科医生围绕患者获益最大化，采取多学科诊疗（MDT）模式诊疗，制定更好的治疗方案非常重要。由中国医学科学院肿瘤医院放疗科毕楠教授和内科段建春教授分享的1例不可手术的Ⅲ期NSCLC患者接受了同步放化疗后拒绝巩固治疗迅速进展后，经MDT讨论使用特瑞普利单抗治疗达到完全缓解的病例报道，以封面研究发表在《临床药学与治疗杂志》（Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，JCPT）上。
MDT模式对不可切除局部晚期NSCLC患者意义重大
Ⅲ期NSCLC异质性很强，分为可手术切除、潜在可手术切除、不可手术切除三类，需要多学科专家参与，对Ⅲ期NSCLC进行精准分期，从不同专业角度满足患者的不同需求。通过MDT讨论，可以集中不同学科专家的诊疗意见，更好的进行针对性的治疗。对于患者而言，MDT讨论后会得到最佳的诊疗方案，节省很多就医时间。另外，MDT讨论中不同学科的医生互相学习，了解更多其他专科的前沿知识，拓宽了视野，增强了综合治疗观念，最终使患者获益。
PACIFIC研究奠定ICI巩固治疗在不可切除局部晚期NSCLC同步放化疗后的标准治疗地位
近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了快速发展，特别是以PACIFIC研究为代表的免疫巩固治疗方案的出现，使得局部晚期NSCLC患者的生存获益得到进一步改善。PACIFIC研究发现，对于同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，给予免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗，对比安慰剂组，可以有效改善临床获益。主要研究终点无进展生存（PFS）方面，ICI巩固治疗组达到17.2个月，而安慰剂组仅5.6个月。NCCN指南也将PACIFIC模式推荐为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗方案[1]。
PACIFIC研究除了证明ICI可以为不可切除的局部晚期NSCLC的生存带来质的飞跃，高效可耐受，同时提示，同步放化疗方案可以通过提高肿瘤PD-L1表达水平与免疫治疗产生协同作用，而这种协同作用可能并不局限于局部晚期患者，这为ICI的应用前景提供了更广阔的探索空间。
一例使用特瑞普利单抗治疗同步放化疗后疾病进展的不可切除局部晚期NSCLC患者的临床探索
病史：
患者为54岁老年男性，因痰中带血于2018年9月入院就诊。90包/年吸烟史，既往有高血压病史，右耳听力损失，对磺胺类药物过敏。
生化检查：
细胞角蛋白19片段Cyfra21-1：3.69ng/mL ↑（参考值：≤3.3ng/mL）
特异性神经元烯醇酶NSE：17.72ng/mL ↑（参考值：≤16.3ng/mL）
癌胚抗原CEA：10.35ng/mL ↑（参考值：≤5.0ng/mL）
CA125、SCC、ProGRP阴性
影像学检查
入院完善胸部增强CT和PET-CT检查提示：左肺上叶的舌状节段3.3×2.3cm占位，左肺门和纵隔淋巴结肿大，最大2.5×3.6cm（图1A）。完善腹部增强CT及颅脑MRI未见转移灶。
图1. 胸部增强CT：（A）治疗前（2018.10）基线；（B）经2周期化疗（2018.12），疗效评价SD；（C）同步放化疗1个月后（2019.3），疗效评价PR；（D）特瑞普利单抗治疗1年后（2020.3），无明显复发
病理组织活检及基因突变情况：
病理：肺腺癌
IHC：PD-L1（TC，+90%），TTF-1（+），NapsinA（+），CK5/6（-），P40（-），ALK-Ventana（-）
基因突变：EGFR（-），ROS1融合（-）
临床诊断：cT2aN2M0，ⅢA，肺腺癌
治疗方案及疗效评价：
2018年11月~2018年12月，行2周期培美曲塞（500mg/m2，每21天）+卡铂（AUC=5，每21天）新辅助治疗。2周期后，疗效评价为缓慢增大的疾病稳定（SD），外科医生评估后考虑为不可切除病灶。（图1B）
2019年1月14日~2019年2月21日，行同步放化疗。放疗：50.4Gy/28f（PTV）、60.2Gy/28f（PGTV）；化疗：培美曲塞（500mg/m2，每21天）+顺铂（75mg/m2，每21天）。1个月后，疗效评价为部分缓解（PR，图1C），建议患者行免疫维持治疗，患者拒绝。
2019年4月患者决定接受巩固治疗。但当时患者出现腹痛症状，复查腹部CT和PET-CT提示腹部占位及淋巴结多发转移（图2）。考虑到该患者近期完成放化疗和既往活检提示PD-L1高表达，医生决定使用ICI单药治疗。
图2. 全身PET-CT：（A2、B2、C2）治疗前（2018.10）基线；（A1）免疫治疗前（2019.5），胆囊壁出现新结节；（B1、C1）免疫治疗前（2019.5），多个腹部淋巴结肿大
2019年5月，给予特瑞普利单抗（240mg，每21天）单药治疗（由于度伐利尤单抗在中国还未上市）。1周期后，患者临床症状得到明显缓解。2周期后，疗效评价为PR（图3A）。
2019年8月~2020年5月，继续给予特瑞普利单抗单药治疗，患者持续获益。2019年8月和9月疗效评价为临床完全缓解（cCR，图3B、3C）。特瑞普利单抗治疗1年期间无明显的治疗相关不良反应发生，规律复查显示，肺和腹部无明显复发或转移（图1D、3D）。
图3. 特瑞普利单抗治疗期间腹部增强CT：（A）2周期后（2019.6）疗效评价PR；（B）4周期后（2019.8）疗效评价CR；（C）6周期后（2019.9）疗效评价CR，无复发；（D）1年后（2020.3），无明显复发或转移
小结：
本文报道了一例不可切除的驱动基因阴性ⅢA期肺腺癌，接受同步放化疗后因放弃ICI巩固治疗后短期内进展，经MDT讨论使用特瑞普利单抗单药治疗迅速获得cCR，且无明显的不良事件的精彩病例分享。提示特瑞普利单抗对于PD-L1高表达的局部晚期NSCLC患者cCRT进展后可能是一种有前途的治疗选择。
博士、副主任医师、硕士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会青年委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放射治疗学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放射治疗学组肺癌学组副组长
北京抗癌协会放射治疗专委会常委
北京医学会专科分会(放射肿瘤治疗学分会)委员
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会委员
世界华人肿瘤医师协会肿瘤放射治疗协作组肺癌工作委员会常务委员
肿瘤学博士、副主任医师、硕士生导师
中国医学科学院肿瘤医院内科
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO肉瘤专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
获2015年北京市优秀人才计划“青年骨干”项目资助
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。
ICI对于PD-L1表达阳性的局部晚期与晚期患者疗效确切
MDT意见：在本病例中，该患者最初拒绝巩固治疗（且当时度伐利尤单抗在中国不可及），放疗结束后2月迅速出现腹腔占位及淋巴结多发转移，考虑病变对化疗不敏感，而患者基线PD-L1 IHC高表达，此时需要考虑的就是PD-L1阳性晚期肺癌患者使用ICI的治疗选择。
多项临床试验表明，ICI单药治疗PD-L1表达阳性晚期NSCLC，对比化疗疗效显著。KEYNOTE-024临床试验表明，与化疗相比，PD-L1表达阳性尤其是高表达（≧50%）的晚期NSCLC患者使用ICI显著改善PFS和OS[2]。NCCN指南推荐，对于先前未经治疗的PD-L1表达至少为50％的晚期NSCLC患者，使用帕博利珠单抗作为一线治疗方案。另外一项KEYNOTE-042试验证明，帕博利珠单抗单药方案也适用于局部晚期或转移性NSCLC和PD-L1低表达（≥1％）的患者[3]。尽管在PD-L1阳性但低表达的患者群体中，化疗联合ICI是否优于ICI单药尚值得商榷，但毋庸置疑的是，PD-L1表达水平对于ICI的应用指导是确切的。而本例患者尽管发生腹腔多发转移，疾病进展，加入临床试验应用特瑞普利单抗后，患者仍然获得了CR的疗效，也间接证明了PD-L1高表达患者群体使用ICI单药疗效确切。
国产ICI的曙光，特瑞普利单抗应用前景及未来展望
毕楠教授：特瑞普利单抗作为国内自主研发的首个获批上市的PD-1单抗，能够高亲和力结合PD-1，强效阻断PD-1/PD-L1通路，提高抗肿瘤疗效；同时，通过介导内吞效应，降低PD-1膜表面表达，解除T细胞免疫抑制作用，双重作用机制强效抗肿瘤。
段建春教授：目前，特瑞普利单抗在中国大陆获批用于不可切除或转移性黑色素瘤的二线治疗，目前正在进行多瘤种疗效验证的临床试验，包括泌尿系统肿瘤、消化系统肿瘤、乳腺癌和肺癌。尽管特瑞普利单抗对于驱动基因阴性的晚期NSCLC的研究结果尚未公布，但Ⅰb/Ⅱ期临床试验已证明特瑞普利单抗在未经PD-L1选择的晚期胃癌的后线治疗上，疗效和纳武利尤单抗及帕博利珠单抗类似[4]。此外，一项Ⅰ期临床试验显示特瑞普利单抗在复发或转移性神经内分泌瘤、淋巴瘤和肺泡软组织肉瘤中具有良好的抗肿瘤活[5,6]。相信本案例的优秀疗效以及后续特瑞普利单抗在NSCLC领域相关研究数据的公布，将更加坚定国产ICI特瑞普利单抗在NSCLC患者中的应用、并改善临床获益的信心。
本例患者在特瑞普利单抗治疗期间，疗效评价迅速达到CR，并且没有明显的不良事件。这为大家带来了一个非常重要的线索，就是在PD-L1高表达的局部晚期肺癌患者接受同步放化疗后进展，再给予特瑞普利单抗单药治疗仍然是一种有望获益且经济、安全的治疗选择。让我们一起期待特瑞普利单抗在肺癌领域中，更多数据和证据的公布。
1. Antonia, S. J. et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377, 1919–1929 (2017).
2. Brahmer, J. R. et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 18, 1600–1609 (2017).
3. Mok, T. S. K. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 393, 1819–1830 (2019).
4. Wang, F. et al. Safety, efficacy and tumor mutational burden as a biomarker of overall survival benefit in chemo-refractory gastric cancer treated with toripalimab, a PD-1 antibody in phase Ib/II clinical trial NCT02915432. Ann Oncol 30, 1479–1486 (2019).
5. Lu, M. et al. Efficacy, Safety, and Biomarkers of Toripalimab in Patients with Recurrent or Metastatic Neuroendocrine Neoplasms: A Multiple-Center Phase Ib Trial. Clin Cancer Res 26, 2337–2345 (2020).
6. Yang, J. et al. Safety and clinical efficacy of toripalimab, a PD-1 mAb, in patients with advanced or recurrent malignancies in a phase I study. Eur. J. Cancer 130, 182–192 (2020).
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