膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，病死率约17万/年。在过去的40多年里，肌层浸润性和晚期膀胱癌以铂类化疗为主。随着近年来测序技术的发展，膀胱癌基因组表征被快速揭示，人们对膀胱癌发病机制得以深入理解。鉴于膀胱癌往往具有较高的突变负荷，免疫检查点抑制剂在晚期膀胱癌进行了一系列研究，并获批多个适应症；针对膀胱癌高表达分子也开发了新的靶向治疗，肌层浸润性和晚期膀胱癌的治疗景观被不断改写。本文将回顾肌层侵袭性和晚期膀胱癌治疗历程，强调膀胱癌的重要分子特征，描述治疗的主要进展，并阐明未来治疗的发展方向。
一、研究背景
膀胱癌全球发病率为43万/年，好发于男性和老年患者。吸烟是膀胱癌最常见危险因素，其他有害致癌化合物如苯氧烃、柴油尾气等也与膀胱癌相关。
膀胱癌是一种异质性疾病。尿路移行细胞癌（UC）是主要的组织学类型。侵犯逼尿肌的肿瘤被称为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），易出现淋巴结和其他器官转移。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）包括原位癌（CIS）、乳头状非浸润性肿瘤和侵犯固有层的乳头状肿瘤。NMIBC约占新发膀胱癌的70％，异质性强，需要进行风险分层来个体化管理患者。NMIBC 5年总生存率（OS）约为90%，约15-20%的NMIBC会发展为MIBC，CIS和高级别乳头状瘤更容易发展为MIBC。MIBC的5年OS率大约为60-70％。约10%的UC肿瘤会出现远处转移，5年OS率为5-30％。
二、肌层浸润性膀胱癌
MIBC约占新发膀胱癌的20％。约50%患者在根治性膀胱切除（RC）+盆腔淋巴结清扫术后会出现远处转移。因此，全身治疗在以减少复发和远处转移中起关键作用（表1）。
表1：肌肉浸润性膀胱癌基于顺铂的新辅助化疗的关键临床试验
1、新辅助化疗成为标准治疗
目前的研究证实，术前使用基于顺铂的新辅助化疗可改善生存情况。但化疗方案的选择目前尚没有明确的标准。CMV方案（顺铂、氨甲喋呤和长春碱）在BA06 30894试验（T2G3/T3/T4a/N0-X/M0膀胱移行细胞癌[MRC/EORTC协同研究]）（n=976）中证实可将10年生存率从30％提高到36％ (HR: 0.84; 95％CI: 0.72-0.99; P = 0.037 )。而术前3周期新辅助MVAC方案则在SWOG/SWOG-8710研究（局部晚期膀胱癌单纯膀胱切除术vs.新辅助MVAC +膀胱切除术，n=317）中证实可显著改善疾病特异性生存 (HR: 0.60; 95％CI: 0.41-0.82; P = 0.002)，且5年OS呈改善趋势（57％ vs. 45％；HR: 0.75; 95％CI: 0.57-1.P; P = 0.06）；加入NAC可显著提高pCR率（38％vs.15％；P <0.0001），实现病理缓解后，患者的DFS和OS显著延长。一项meta分析证明了含顺铂新辅助化疗联合局部治疗对比单纯局部治疗可使5年OS获益5％，死亡风险降低14％ (HR: 0.86; 95％CI: 0.77-0.95; P = 0.003)。这一临床获益与乳腺癌和结肠癌辅助化疗的获益相似。因此，基于顺铂的新辅助化疗已成为MIBC患者的标准治疗。
标准MVAC方案发生骨髓抑制和粘膜炎等不良事件（AE）的风险较高，多数回顾性研究表明吉西他滨加顺铂（GC）方案与MVAC新辅助治疗pCR率和生存结局相似。因此，即使缺乏前瞻性试验，GC方案也因疗效相似且耐受性更好成为MVAC的一种替代方案。
以剂量密集方式 (ddMVAC) 给药是克服标准MVAC毒性的另一种策略。ddMVAC为每2周进行1次治疗，同时给予粒细胞集落刺激因子支持。两项无对照研究表明该法可行，一项研究对患者使用了4个周期的ddMVAC方案（n=39），降期 (＜pT2N0) 率和pCR率分别为49％和26％；另一项研究纳入了40例患者，使用3个周期的ddMVAC，降期 (＜pT2N0) 率和pCR率分别为53％和38％，至手术中位时间由标准MVAC的16-19周缩短至9.7周。这些研究表明，ddMVAC新辅助化疗对肌层浸润性膀胱癌有效且可缩短开始手术的时间。剂量密集GC（ddGC）方案也具有相似的疗效并且耐受性良好。一项Ⅱ期研究对cT2-4aN0M0的UC患者给予ddGC方案（n=49），降期率 (＜pT2N0) 为57％，发生降期与无复发生存和OS改善相关，无导致RC中止的治疗相关毒性。
最近有随机试验来评估ddMVAC对比标准GC新辅助治疗方案。SWOG-1314试验（局部浸润性膀胱癌新辅助化疗的随机Ⅱ期研究）共纳入167例cT2-cT4N0M0 UC患者，两组pT0率分别为32％和35％，而≤pT1率分别为55％和49％。但该研究旨在探索基于基因表达的生物标志物对pCR的预测作用，并没有直接比较这两种方案。V05 VESPER研究（局部晚期膀胱癌围手术期化疗；NCT01812369）共纳入近500例cT2-cT4N0M0 UC患者，随机分为ddMVAC vs. GC治疗。初步结果显示，ddMVAC较GC的pCR率更高（42％ vs. 36％；P = 0.02）；≥3级毒性更常见：贫血（22％ vs. 8％；P = 0.00002），发热性中性粒细胞减少症（7％ vs. 2％；P = 0.05），恶心/呕吐（10％ vs. 3％; P = 0.03）和无力（14％vs. 4％; P = 0.0002）。其主要研究终点3年无进展生存期（PFS）将于到2021年报告。
2、顺铂为基础的NAC反应的生物标记
鉴定疗效预测标志物是NAC面临的主要挑战。DNA修复机制受损的肿瘤对顺铂更敏感。研究显示，DNA修复相关基因如ERCC2、ATM、RB1和FANCC，在顺铂有效患者中明显富集； ERBB2突变也有报道与顺铂疗效相关，但该结论还需进一步研究来验证。
不同细胞亚型也与治疗反应的关回顾性研究中进行。通过对TCGA数据库中131个MIBC样本分析将UC分为2个细胞亚型：基底样和管腔样。基底样肿瘤中表达低分化干细胞样和间充质细胞，并具有鳞状和/或肉瘤样特征，更具侵袭性。管腔样肿瘤有乳头状形态并具有与腔内分化型乳腺癌相似的基因，如FOXA1，GATA3和PPARγ。表达p53的管腔样亚型与化疗耐药相关，而基底样亚型与化疗敏感相关；但在另一项研究中未发现细胞亚型与病理降期之间的相关性。细胞亚型可能是预后标志物，因为管腔样肿瘤无论是否接受NAC都具有最长的OS，而低claudin肿瘤无论是否接受NAC，OS均较差。因此细胞亚型在预测NAC疗效方面的价值尚待证实。
3、基于顺铂的辅助化疗是否有明确的作用？
对于肌层浸润性膀胱癌患者，单独膀胱切除术的总治愈率为50%-65%，局部进展期和淋巴结转移的患者的结局更差。鉴于新辅助化疗具有获益和手术切除后的患者预后较差，辅助化疗通常用于高危型膀胱癌患者。遗憾的是，这一治疗策略在实践中难以实施（老年患者群体，手术创伤大）。
EORTC 30994研究 (NCT00028756) 纳入284例pT3-4和/或N +患者，对比了术后立即化疗和疾病复发时延期化疗的治疗策略。研究显示，辅助化疗较延迟化疗显著延长PFS (HR: 0.45; 95％CI: 0.40-0.73; P ＜0.0001)，但OS无差异 (HR: 0.78; 95％CI: 0.56-1.08; P = 0.13)。另一项真实世界的研究回顾性分析了美国外科医生大学和美国癌症协会国家癌症数据库中5653例pT-T4和/或N+患者辅助化疗对生存的影响。结果显示，辅助化疗可以改善OS (HR: 0.70; 95％CI: 0.64-0.76）。尽管回顾性分析存在局限性，但这些数据共同表明辅助化疗可带来生存益处。
因此，应尽可能对晚期膀胱癌患者给予新辅助化疗，对于没有接受新辅助治疗的患者，尤其是风险较高的患者，如果其他方面健康且满足接受化疗的条件，则应与其讨论是否进行辅助治疗。
4、不适合顺铂化疗患者的新辅助治疗策略
由于年龄和/或疾病相关的风险因素，约50％的MIBC患者不适合顺铂化疗。不适合顺铂化疗的共识定义为：ECOG≥2，肌酐清除率（CrCl）≤60 mg/（min.1.73m²），NYHA Ⅲ级心力衰竭，≥2级听力丧失和神经病变[CTCAE（第4版）]。
多项回顾性研究显示，卡铂+吉西他滨（GCA）的pCR率仅为20-30％；三药（紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂/吉西他滨）联合方案在多项Ⅱ期单臂的试验中也未能证实可进一步提高pCR率，相反血液学毒性更高。因此，NCCN指南不建议围手术期基于非顺铂的化疗。对于经过筛选的CrCl≥40mg/（min.1.73m²）的患者，吉西他滨+顺铂（35mg/m2.d1-2）具有良好的耐受性和临床效果，或可成为备选方案。
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在新辅助、辅助和保留膀胱术后进行了广泛的研究（图2）。PURE-01 (NCT02736266) 是首批评估MIBC新辅助免疫治疗的研究之一。共纳入50例MIBC患者，给予3个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗，结果显示，免疫新辅助治疗的pCR达42%，降 (＜pT2N0) 率为54%。CPS≥10和TMB>15 Mut/Mb的患者疗效更为显著。ABACUS研究NCT02662309) 在不适合顺铂治疗的pT2-4a的MIBC中评估了新辅助阿替利珠单抗治疗的疗效，在88例可评估患者中pCR率达31%，且与与PD-L1表达相关。正在进行的单药新辅助ICI研究见图2A。
双重免疫检查点阻断是不适合顺铂围手术期治疗的另一种潜在策略（图2A）。两项研究分别评估了度伐利尤单抗+tremelimumab（不适合顺铂治疗的cT2-4aN0M0）和ipilimumab+纳武利尤单抗（cT3-cT4N0和cN+）在膀胱癌新辅助治疗中的可行性。pCR率为分别为43%和45%，联合治疗耐受性良好。需要更大的随机对照研究来确定新辅助双重免疫检查点阻断在MIBC的治疗中的作用。
图2：在新辅助治疗中，双重ICI和化疗联合ICI的试验
5、MIBC的膀胱保留治疗方案
对于不适宜根治性膀胱切除或希望保留膀胱的患者，三联疗法（TMT，最大程度TURBT+化疗+RT）对保留功能性膀胱是同等有效的方案。BC2001研究是一项纳入了360例肌层浸润性膀胱癌患者的多中心随机Ⅲ期临床试验。患者在TURBT后随机分为单纯放疗组或同步放化疗组（5-FU+MMC）。平均随访118个月，同步放化疗组癌症特异性生存率明显改善（HR: 0.73; 95％CI: 0.54‐0.99; P = 0.043），局部控制率明显改善（2年复发率，分别为18％和32％；P = 0.01 [HR: 0.59; 95％CI: 0.41-0.83; P = 0.003]），并且挽救性膀胱切除术的发生率较低（2年，11％ vs. 17％；P = 0.03）。RTOG的6项研究汇总分析和2项大型研究也支持CCRT优于单纯RT，5年和10年生存均有改善。个体化TMT十分有必要，研究发现，将患者选择标准细化为cT2N0M0、完全TURBT、无肾积水、无CIS和单灶性肿瘤，可使5年OS率从53％提高到75％，挽救性膀胱切除术的比率从29 ％降至16％。
同步放化疗药物包括顺铂、紫杉醇、5-FU和丝裂霉素均在MIBC中进行了探索。对于不适合顺铂的患者，吉西他滨可作为替代方案，在多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验的汇总分析中，吉西他滨的临床CR率达93％，五年OS和癌症特异性生存率分别为59％和89％。在RTOG 0712研究（在肌层浸润性膀胱癌中评估每日两次RT+5-FU/顺铂 vs.每日一次RT+吉西他滨随后选择性膀胱保留术+吉西他滨/顺铂辅助化疗的Ⅱ期随机研究）中，纳入66例患者，吉西他滨组与5FU组 3年远处无转移生存率分别为84％和77.8％。
目前还没有前瞻性随机试验比较TMT和RC在MIBC中的作用。将ICIs整合到TMT(图2B)中的研究正在进行中，这是基于RT可以杀伤肿瘤细胞和并释放肿瘤新抗原与免疫治疗具有协同作用。这些研究结果可能改变保留膀胱的TMT的治疗模式。
6、优化基于顺铂的化疗疗效
免疫联合化疗新辅助治疗是改善化疗疗效的潜在策略 (图2A)。一项在cT2-4aN0M0 UC/混合组织学患者中进行的帕博利珠单抗联合GC的Ⅰb/Ⅱ期研究显示，40例可评估患者中有1例因严重AE（血小板减少性紫癜）而未接受RC。11例患者发生3-4级不良事件，最常见的是低钠血症，血栓栓塞和肾功能不全。病理非肌层侵犯率达60％，在中位随访14个月时，估计12个月无复发和疾病特异性生存率分别为80％和97％。另一项新辅助纳武利尤单抗联合GC的研究总共纳入41例MIBC患者（cT2N0：90％；cT3N0：7％；cT4N1：3％），病理降级（≤pT1N0）率和pCR率分别为66％和49％。3-4级不良反应发生率为20%，主要为化疗相关性，包括血小板减少症，中性粒细胞减少和肾功能不全。此外，并未出现手术并发症增加和RC延误。同样的组合+选择性膀胱保留术也正在研究中。目前有3项新辅助免疫联合化疗的Ⅲ期随机研究正在进行：NCT03661320 (纳武利尤单抗)，NCT03732677 (度伐利尤单抗)，和NCT03924856 (帕博利珠单抗)。
辅助治疗中添加ICI也正在研究中（图2C）。IMvigor010研究 (NCT02450331) 首个报道术后高风险肌层浸润性UC辅助阿替利珠单抗vs.观察未能改善无病生存期。目前另外3个Ⅲ期试验正在进行中，包括NCT03244384 (帕博利珠单抗)、NIAGARA (度伐利尤单抗) 和NCT02632409 (纳武利尤单抗)。
Vaibhav G. Patel MD, William K. Oh MD, Matthew D. Galsky MD. ACS Journals.; CA Cancer J Clin; 07 August 2020.
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