随着乳腺癌生存率的提高，仅仅强调“以乳腺癌为中心、多学科综合诊疗”的模式已经遇到生存改善的瓶颈。为了达到最佳治疗效果，增加治疗依从性，必须重视乳腺癌患者的全方位、全周期管理。而依从性管理少不了医生的指导与药物的合理干预。【肿瘤资讯】特别邀请到钱琦教授、周岐教授、周斌教授、陈翔教授就乳腺癌两全管理问题进行分享。
副主任医师，硕士，南京医科大学讲师，中国抗癌协会会员。
从事乳腺外科临床工作十余年，曾于上海肿瘤医院乳腺外科，师从国内首席知名专家邵志敏教授进修学习。擅长各类乳腺良恶性疾病的诊断、乳腺癌的综合治疗（包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、基因治疗等）。熟练开展乳腺良性肿瘤微创手术、各类乳腺良恶性肿瘤的外科手术治疗，如乳腺癌改良根治、保乳手术及各类乳房再造修复术，致力于在乳腺癌综合治疗基础上更好地改善患者生存质量，提高生存率而不断努力。
镇江市第一人民医院，肿瘤学硕士，江苏大学讲师。
主要方向：乳腺癌、妇科肿瘤及头颈部肿瘤。擅长乳腺癌、妇科肿瘤及头颈部肿瘤综合治疗。尤其对于各类乳腺良恶性疾病的诊治、乳腺癌的综合治疗（化疗、放疗、内分泌治疗、基因治疗等）积累了丰富的临床经验。
主持市级课题，发表核心期刊多篇
江阴市人民医院，乳甲外科，副主任医师
江阴市乳腺癌协会青年委员
擅长乳腺癌的外科手术和综合治疗
宜兴市人民医院甲状腺乳腺外科科主任，副主任医师，医学博士
江苏省“科教强卫＂青年人オ
江苏省“333＂工程第三层次培养对象
江苏省抗癌协会第一届甲状腺癌专业委员会青年委员
2011年参加韩国首尔延世大学附属Severance医院甲状腺乳腺专科医生培训
2013年德国海德堡大学附属医院研修甲状腺乳腺外科
医防协同，两全管理，实现效益最大化
周岐教授：在全球范围包括中国在内，乳腺癌都是发病率排第一位的女性恶性肿瘤，近年来，凭借手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等治疗手段的快速发展及“以乳腺癌为中心、全程多学科综合诊疗”的成熟模式形成，目前全球乳腺癌虽然发病率仍有上升趋势，但死亡率已然得到有效控制。乳腺癌的5年生存率也已经提高到80.0%以上。正是随着生存率的上升，乳腺癌的治疗也已经从过去的“疾病治疗”转化为“慢病治疗”。然而，大部分乳腺癌患者在长期生存过程中必然要面临许多新的问题，如肿瘤伴随疾病的发生、生活质量的有待提高等。肿瘤伴随疾病一旦发生，对患者及其家庭带来的影响也许是难以补救的。因此，仅仅强调“以乳腺癌为中心、多学科综合诊疗”的模式已经遇到生存改善的瓶颈。在2016年的全国卫生与健康大会上，“健康中国”首次被上升到了国家战略层面。在这一战略规划中，提出了“全方位、全周期维护和保障人民健康，大幅度提高健康水平”的要求。同时，在“健康中国”战略规划中，对癌症这一重大疾病的防控提出了更高标准，要求到2030年将我国癌症的总体5年生存率进一步提高15%。这是一项远大而艰巨的任务，需要我们深谋远虑、科学创新、积极进取、步步攻坚。
周斌教授：“全方位、全周期”管理模式不仅强调肿瘤的诊断与治疗，同时也强调健康人群肿瘤的预防、高危患者的筛查和肿瘤治愈后伴随症状的治疗管理以及后期随访。肿瘤的全方位、全周期管理是指以人民全生命周期健康管理为核心目标，覆盖癌症的早期预防及高危筛查，急病期多学科规范诊疗、慢病期跨学科管理癌症伴随疾病的全方位、全周期肿瘤管理体系。一方面，为了达到癌症的极大控制和生存期的显著提高，癌症的防治战线需要前移，在急病周期和慢病周期的基础上，还需要纳入预防周期，实现健康人群的癌症预防与早诊早治，才能达到《中国防治慢病中长期规划》中要求的“医防协同”。除此之外，还需投入较多精力到出院后的随访过程中。另一方面，我们需要将时间轴扩展到空间轴，对乳腺癌患者的管理不能仅仅局限于针对恶性肿瘤本身的管理，而应对乳腺癌伴随疾病同样予以自始至终的高度关注。以“两全”模式进行管理，须牢记“两全”，落实“管理”，最终实现“全方位、全周期”维护和保障人民健康，才能完成“健康中国”的国家战略规划。
陈翔教授：2020—2030年是实现“健康中国2030”的“关键十年”。作为已进入慢病管理期的乳腺癌，在这关键十年中，推进乳腺癌“全方位、全周期”健康管理，通过科研与临床经验的整合、诊疗思维的改变，以及医患关系的重新定位等三个维度，使乳腺癌治疗的合理分治各得其所，才能帮助乳腺癌患者实现治疗与整体健康管理效益最大化。
在这关键十年内，乳腺癌的精准诊断将有助于个体化治疗，从诊断、治疗到康复，质量管理指标也应进一步进行明确和规范。乳腺癌不是单一的疾病，需在确诊基础上，对乳腺癌进行进一步的分子分型，根据检测结果选择制定最适合患者的治疗方案以及药物组合。目前乳腺癌也正是单病种、多学科质控体系建设的试点癌种，通过规范诊断及质量控制，可以促进以肿瘤患者健康生存管理为核心的“全方位、全周期” 健康管理落地实践。同时，我们需要共建医患之间的高效对话，以降低信息不对称。目前网络就诊等形式，使得医患之间的交流更加方便。与此同时，我们还需与社会各界合力开展疾病科普、科学交流等活动，提供权重对乳腺癌疾病的认识，提升乳腺癌早诊早治、患者自主管理意识及对治疗方案的依从性，从而更好地提高乳腺癌的生存率，使乳腺癌患者活得更长，获得更好。
乳腺癌伴随疾病相互影响，年轻患者不容忽视
陈翔教授：乳腺癌伴随疾病是指与乳腺癌非直接相关的，由于患者年龄及内在微环境改变、生活方式改变及药物不良反应影响等多因素导致的疾病。该疾病与乳腺癌往往伴随出现，例如乳腺癌的血脂异常等。乳腺癌的伴随疾病中最常见、最重要的是心血管疾病、骨代谢异常和精神心理，其余还包括焦虑抑郁，以及老年患者常见的慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、脑卒中、老年痴呆等。
2018年《美国心脏协会（AHA）科学声明：心血管疾病和乳腺癌》指出：心血管疾病和乳腺癌有很多共同的危险因素，其中血脂异常是诱发心血管事件最重要的危险因素。我国年龄>45岁女性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，因此，超过半数的乳腺癌患者在发病时已处于围绝经期或绝经期，如果再加上接受卵巢功能抑制治疗的，这部分患者的比例就更加高了。卵巢去势和绝经后女性，自身卵巢功能抑制或衰退，或在芳香化酶抑制剂治疗的作用下，均会引起雌激素水平的大幅下降，进而导致血脂异常发生率和心血管死亡风险显著增加。另外，高龄、使用AI类药物、体质指数<20kg/m2、既往骨折史等导致女性乳腺癌患者易发生骨安全问题。雌激素的下降导致破骨细胞活跃、骨代谢升高造成骨丢失，增加骨质疏松、骨折风险及骨关节疼痛等骨安全问题的发生，影响患者总生存率、生活质量及依从性。
因此，绝经后乳腺癌患者应定期评估骨安全风险并给予适当管理。乳腺癌患者精神心理问题发生率最高达42%，年轻乳腺癌患者的心理问题多以焦虑和抑郁为主，而老年乳腺癌患者的心理问题以偏执与孤独更常见，同时乳腺癌患者术后心理问题也持续存在。既往研究认为适当的心理管理有助于改善乳腺癌患者生活质量，同时降低乳腺癌患者复发风险和死亡率。
周岐教授：目前我国乳腺癌呈现年轻化趋势，以往乳腺癌的发病主要集中在45~50岁，现在发现40岁以下的患者不断增多，因此这是值得大家关注的问题。针对年轻乳腺癌患者，需要考虑如何进行个体化治疗。很多年轻患者都属于高危患者，因为这类患者的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达较低，即更多地需要接受化疗。另外，年轻患者在分型上也以不良类型为多，所以年轻患者需要强化治疗。
乳腺癌内分泌治疗的周期很长，从5年到10年，AI治疗甚至有长达15年，正是由于治疗时间很长，患者依从性显得非常关键。由于AI类药物长期给药，对于女性的各类系统有一定的影响，如骨质疏松、心血管事件、血脂异常和相关妇科疾病等，长期来说这类副反应对患者带来不少困扰。因此，我们需要注重乳腺癌患者全方位全周期的管理，以增加治疗的依从性，达到最佳的治疗效果。而依从性管理少不了医生的指导与药物的合理干预，使患者既保持好的生活质量，又得到很好的生存获益。
加强随访，血脂异常防治有高招
周斌教授：根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》建议，所有乳腺癌患者均应定期随访，术后或结束辅助化疗后第1~2年每3个月随访1次，第3~4年每4~6个月随访1次，第5年开始每年随访1~2次。随访期间，无症状患者建议仅行基本项目随访，包括乳房和淋巴结触诊检查、乳腺癌X线片、肝脏超声、血生化和血常规等。
另外，需要加强随访项目的复查指标和复发处理。尽管治疗方案有助于降低乳腺癌患者的复发率，但当患者在随访期间出现以下任何症状和体征时，如新发肿块、骨痛、胸痛、持续性头痛、呼吸困难或腹部疼痛，仍提示可疑复发，应立即就诊并进行相关检查，若怀疑局部复发，则应进行细胞或病理学检查。
陈翔教授：从目前的一些回顾性研究结果显示，乳腺癌患者可能具有更高的心血管疾病风险，而心血管疾病又可显著增加乳腺癌患者死亡风险。代谢综合征五大指标（腰围、收缩压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、葡萄糖）和C反应蛋白与乳腺癌死亡密切相关，其中血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后早期乳腺癌患者长时间接受内分泌治疗，受卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂的双重作用，雌激素水平大幅减退，同样显著增加心血管疾病的发生风险。而女性绝经后易发生血脂改变，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，增加动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险。因此，针对绝经后接受内分泌治疗的早期乳腺癌患者，血脂异常的管理极为重要。在临床实践中，我们需要根据临床研究结果选择对血脂影响较小的内分泌药物治疗。研究显示，甾体类芳香化酶抑制剂依西美坦在这一方面具有优势。同时，我们还需要依据患者的具体情况进行生活上的管理，例如饮食管理等。必要时，也可协同心血管科医生给予适当的降脂药物进行干预。目前，他汀类是调脂治疗的首选药物。
钱琦教授：既往文献表明，心血管疾病相关死亡已跃居乳腺癌患者除乳腺癌事件外的首位死亡原因。因此，采用“两全”模式有效管理乳腺癌患者伴随的心血管疾病不仅有助于提高其生活质量，同时还有助于降低乳腺癌患者的非乳腺癌相关病死率。在治疗的全程中包括开始治疗之前，应常规行血脂检测。对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者，可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。
不同内分泌药物引起血脂异常存在差异，一般来说，非甾体类芳香酶抑制剂引起血脂异常的现象更为多见，而甾体类芳香酶抑制剂对骨密度和血脂的影响明显小于非甾体芳香酶抑制剂，因此，对于具有心血管风险或高脂血症的高危乳腺癌患者，在临床用药时尽可考虑选择甾体类芳香酶抑制剂，可能给患者带来更大的获益。对于接受芳香酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌患者，应坚持控制饮食和调节生活方式等，并结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物（例如他汀类），对血脂进行管理。治疗过程中如出现血脂异常、颈动脉斑块和心血管疾病，应及时建议患者到心血管病专科诊治，进行更为精准的治疗。
周斌教授：乳腺癌患者的心血管疾病发生风险和死亡风险显著增加，血脂异常是心血管疾病发生的重要危险因素。绝经后雌激素减少和AI类药物的使用，是诱发血脂异常的两大关键因素。研究表明，非甾体类AI辅助治疗12月内，可使患者的TC和LDL-C水平升高；而甾体类AI则可降低TC水平，且对LDL-C无显著不良影响。BIG1-98研究显示，服用来曲唑的患者高胆固醇血症发生率显著升高。ATAC研究也证实，阿那曲唑显著增加绝经后早期乳腺癌患者高脂血症风险。因阿那曲唑、来曲唑对血脂的不良影响。美国FDA曾发布黑框警示，要求非甾体类AI在应用中需严格监控血脂。而甾体类AI的前瞻性研究表明，依西美坦不升高患者LDL-C水平，其对血脂的影响显著优于来曲唑。MA27研究也证实，依西美坦与阿那曲唑疗效相当，但前者发生高甘油三酯血症和血胆固醇过多症的患者比例更低。
临床选择有侧重，不同AI影响各不同
钱琦教授：近年来，随着早期乳腺癌患者预后的改善，临床上对于AI类药物的骨安全性逐步重视。AI类药物相关的骨安全问题主要包括：骨质疏松、骨折和骨关节疼痛。AI类药物治疗患者，内源性雌激素水平的下降促进了破骨细胞形成和骨吸收，骨密度降低，从而易导致骨质疏松。
英国一项乳腺癌患者AI治疗对于骨折风险的影响研究，纳入Disease Analyzer数据库1995—2013年期间初始不伴骨质疏松（n=2416012）。结果显示，患者的5年骨折风险为17.6% 。骨质疏松引起的骨折发生多在扭转身体、持物、开窗等室内日常活动中，即使没有明显较大的外力作用，便可发生骨折。骨折发生部位为胸、腰椎椎体、桡骨远端及股骨上端。骨折会增加乳腺癌患者致残率及死亡率。一项韩国研究显示727例（女性532/男性195）早期癌症患者（包括乳腺癌，膀胱癌，肺癌）承重骨骨折的1年致死率高达20%。中国骨安全管理专家共识中提到，发生髋部骨折1 年之内，死于各种并发症者达20%；而约50%的生存者致残，生活不能自理，生活质量明显下降。
骨关节疼痛也是AI常见副作用。一项针对57例早期乳腺癌患者的研究，问题包括：接受AI治疗患者关节痛的发生率；AI相关骨关节痛的影响因素，以及对患者依从性的影响。骨痛多发生于治疗前3个月之内。骨关节痛更好发于手腕/手、脚踝/脚、肘部和膝盖、背脊。
目前，临床上使用的AI类药物包括甾体类的依西美坦和非甾体类的阿那曲唑、来曲唑。甾体类对比非甾体类在骨安全性管理上更具优势。一方面，甾体类药物对骨质疏松和骨折的影响更小。由于甾体类AI具有独特的类雄激素样结构，与非甾体类AI相比，导致骨丢失更少，所以对骨丢失/骨质疏松发生风险为中高危的患者可选择对骨丢失影响更小的依西美坦治疗，从而预防骨相关事件的发生。另一方面，甾体类药物引发的骨关节痛发生率更低。2007年，一项发布在Clinical Breast Cancer的研究对比了甾体类药物和非甾体类药物骨关节痛发生率。在ATAC研究中，阿那曲唑组患者骨痛发生率高达27.8%。来曲唑相关研究中，骨痛发生率也达到21%。依西美坦研究中，骨痛发生率只有5.4%。
周岐教授：辅助内分泌治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌患者术后的标准治疗方案。然而AI的应用增加了绝经后乳腺癌患者的骨质疏松、骨折及骨关节疼痛等骨安全问题，严重影响了患者的生活质量及治疗依从性。骨密度（BMD）是绝经后乳腺癌患者骨丢失骨质疏松的主要指标。甾体类AI药物的弱雄激素样作用，有助于增强骨生成的表达，减少BMD降低等问题的发生。依西美坦是唯一可以在早期快速提升骨形成标志物I型前胶原氨基末端前肽（PINP）的AI。与非甾体类AI相比，依西美坦对BMD影响更小，不增加早期骨折风险。在依西美坦基础上加用双膦酸盐，还能进一步提高BMD，降低骨折风险，且长期治疗停药后，联用双膦酸盐的BMD改善作用仍可维持。而阿那曲唑对BMD影响大，加用双膦酸盐患者的BMD仍下降。
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