针对BRCA1/2有害突变的PARP抑制剂早已在卵巢癌等疾病治疗中发挥着中流砥柱的作用。就在今年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）在短短的4天内连续批准了两种PARP抑制剂Rucaparib（鲁卡帕利）和奥拉帕尼治疗去势抵抗转移性前列腺癌这一新的适应证，剑指携带BRCA1/BRCA2突变的晚期前列腺癌患者。两款药物的Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据表明，BRCA2突变的患者相较于BRCA1突变更能从PARP抑制剂获益，是恰如其分还是言过其实？近日，Journal of Clinical Oncology杂志刊发了评论文章，点评了这两款PARP抑制剂用于列腺癌的临床试验数据，对BRCA1和BRCA2突变疗效差异的解释提出了4种可能的理论机制，并引经据典予以求证，让我们一起前往探索BRCA1/BRCA2突变疗效差异的真相。
4天内两种PARP抑制剂先后获批，前列腺癌靶向治疗迎来高光时刻
随着恶性肿瘤的治疗全面迈进分子靶向时代，前列腺癌也迎来了前所未有的靶向药物选择。就在今年，美国FDA更是史无前例地在于短时间内先后在前列腺癌领域投下了两枚重磅靶向药物。2020年5月15日，FDA加速批准了Rucaparib用于新型二代内分泌药物及紫杉醇类方案化疗进展后携带BRCA1/BRCA2基因突变转移性去势抵抗前列腺癌患者(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)。就在短短4天后，另一种大家广为熟知的PARP抑制剂 Olaparib（奥拉帕利）宣布FDA批准其用于内分泌治疗后进展携带有害同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这些HRR突变除了BRCA1和BRCA2，还包括ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L这12个位点突变。同为PARP抑制剂，同样适应证为去势抵抗型转移性前列腺癌，获批上市距离时间仅仅4天，实属罕见。
Rucaparib获批是基于著名的TRITON2（NCT02952534)临床试验，虽然只是一项单臂试验，按因其表现出突破性的实验数据获得FDA优先审查资格并加速获批。该研究揭晓的总体客观反应率可达到50.8%，PSA进展中位数时间为6.5个月，注意这是在使用化疗及新型内分泌药物治疗失败后的mCRPC患者单药使用Rucaparib取得的成绩。仅靠一项单臂Ⅱ期临床研究的结果就获得了FDA加速批准，这是FDA史无前例的操作。为了进一步探索Rucaparib的最佳临床使用策略，TRITON3研究已经展开，TRITON3设计为一项多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究，将对比Rucaparib和新型内分泌药物/紫杉醇类化疗药物对转移性去势抵抗前列腺癌患者的疗效，并给出OS、PFS等更具有说服力的终点数据，其结果有望改写mCRPC患者的治疗格局。
奥拉帕利获批是基于名为“PROfound”（NCT02987543）的Ⅲ期随机对照临床试验数据。该研究根据基因突变类型将患者分为A（BRCA1/2或ATM突变）和B（至少携带FANCL、CHEK2、CDK12等12个基因中的一个突变）两个组群。该研究揭晓的奥拉帕利A组影像学无疾病进展生存期（rPFS）为7.39个，对比阿比特龙／恩杂鲁胺组的3.55个月，显著降低了患者66%的疾病进展或死亡风险。奥拉帕利(A+B)组的rPFS为5.82个月对比阿比特龙/恩杂鲁胺组3.52个月，显著降低了患者51%的疾病进展或死亡风险。
两款PARP抑制剂对于去势抵抗的mCRPC患者均表现不俗。在验证Rucaparib疗效的TRITON2实验设计中，纳入的患者必须是确诊为转移性去势抵抗型前列腺癌，且在接受过新型内分泌治疗和化疗后出现进展。患者明确携带有体系或者胚系BRCA1/2 有害突变或其他对PARP抑制剂敏感的DNA损伤修复（DNA damage repair ,DRR）基因突变。疗效评价终点为客观缓解率（ORR，定义为PSA值下降≥50%的反应率）及影像学无疾病进展生存期（ rPFS）。在这个研究之前就有关于Rucaparib用于非BRCA1/2的其他HRR基因突变患者的报道，数据并不理想。TRITON2研究的115例患者中纳入了BRCA1突变患者13例，BRCA2突变患者102例，最终获得了PSA反应率55%，rPFS 9.0个月的惊艳数据。TRITON2研究中纳入的BRCA1/2突变患者的数量是其他研究无法比拟的，包括奥拉帕利的PROfound研究。Rucaparib总体安全性较好，但临床医师还是应该警惕三级以上严重不良反应的发生，包括贫血(25%)、血小板减少(10%)、乏力(9%)、转氨酶升高(5%)和恶心(3%)。
基因组变量影响PARP抑制剂疗效，BRCA1和BRCA2谁更能从中获益？
作为一项探索性假设研究，TRITON2的设计上还有非常细致的考量，研究者根据基因突变（BRCA1或BRCA2)、突变来源(种/胚系或体系)、合子状态(单等位或双等位)和突变类型(纯合子或杂合子)等不同维度对比了药物的疗效差异。这是首次对于基因组不同变量在前列腺癌靶向治疗中影响的探索。结果提示BRCA1/2胚系突变的药物疗效似乎略胜于体系突变（PSA反应率为61%VS 51%，ORR相似），尽管在统计学上并未表现出这种差异；双等位突变的患者疗效优于单等位突变（PSA反应率75% VS 11%，ORR 52% VS 50%）；纯合子疗效优于杂合子（PSA反应率81% VS 49%，ORR 60% VS 38%）。最引人关注的比较还是BRCA1和BRCA2的直接对比。结果显示BRCA2突变组群的数据完胜BRCA1突变组：PSA反应率 为60% VS 15%， ORR为45% VS 33% ，中位rPFS为9.7 个月 VS 8.7 个月。BRCA2突变对于PARP抑制剂更敏感这一现象不仅仅表现于Rucaparib一种药物，在其他用于治疗mCRPC的PARP抑制剂及其临床试验均有发现（见表1）。
表1 BRCA1和BRCA2突变使用PARP抑制剂临床数据对比
面对这一现象，我们开始思考为什么BRAC1突变对于PARP抑制剂的敏感性会逊于BRCA2突变呢？我们对此提出了4种可能的假设机制予以解释：①BRCA1突变往往更多见于体系突变，BRAC2的胚系突变更多见；②BRCA1双等位突变的概率低于BRCA2 ；③相较于BRCA2，BRCA1突变导致的HRR缺陷效力更弱；④BRCA1突变经常合并其他譬如TP53或PTEN等基因突变。对于4四种可能的解释机制我们都将给出证据予以分析。
假设一：BRACA1胚系突变的概率低于BRCA2？这个假设似乎不太成立。
以 TRITON2研究为例，纳入的样本不论是BRCA1还是BRCA2突变，其胚系突变比例都是一致的，均为38% 的胚系突变比例。(BRCA1为 5/13， BRCA2为39 /10)。最近也有关于mCRPC的研究报道纳入的胚系突变中BRCA1和BRCA2各占50%。更详尽的数据来自于Sokol等人对于7185例前列腺癌患者的统计分析表明mCRPC胚系突变BRCA1占比35%，BRCA2占比50%。可能BRCA2在胚系突变中的比例确实高于BRCA2，但是绝非压倒性的优势，这个比例差异不足以解释BRAC2对于PARP抑制剂更敏感这一现象。
在TRITON2研究中BRCA1双等位突变的比例为40%（2/5）,而BRAC2双等位突变的比例高达85%（34/40）。最近报道的另一研究也证实了这一情况，60%的BRCA2胚系突变患者都可发生体细胞双等位突变，而BRCA1突变的这一比例为50%。最后从Sokol等人针对mCRPC的大规模数据中可以发现BRCA1双等位突变的比例为50%，而BRCA2双等位突变比例高达90%，胚系来源的BRCA基因突变中双等位突变更常见，不论是BRCA1还是BRCA2。正因为双等位突变中BRAC2的比例明显高于BRAC1，而双等位突变对PARP抑制剂敏感性优于单等位突变，因此这可以部分解释为什么BRCA2突变对药物反应优于BRCA1突变。
因为PARP抑制剂是利用DNA修复途径的缺陷诱导肿瘤细胞凋亡，换而言之PARP抑制剂发挥作用依赖于受损的HRR功能，HRR缺陷越严重，PARP抑制剂发挥疗效的可能性越大，然而目前没有证据表明BRCA1和BRCA2突变导致的HRR缺陷有所差别。有研究对前列腺癌患者的HRR功能异常（homologous recombination deficiency，HRD）进行了分值评估，结果提示BRCA1突变和BRCA2突变导致的HRD综合评分非常接近，甚至BRCA1突变导致的HRD分数值还略高一筹，这种量化的HRD评估还是很具有说服力。另一项研究则使用了全基因组杂合性缺失（gLOH）分值来评价HRR缺陷状态。40%的BRCA1和25%的BRCA2的均有较高的LOH评分，BRCA1突变的前列腺癌组群和BRCA2突变的组群杂合性缺失的比例分别为15%和10%。总之，当前研究结果表明BRCA1突变反而更能导致HRR功能缺陷，这也说明我们应该反思是否需要重新审视BRCA1缺失的定义。有报道在其他恶性肿瘤中BRCA1的甲基化和PARP抑制剂的敏感性相关，而BRCA1 EX11突变可能预示对PARP抑制剂耐药。
假设四:BRCA1突变的恶性肿瘤是否比BRCA2突变的肿瘤更多地合并了其他基因突变（譬如TP53或PTEN）？这一假设证据还比较充分，至少合并TP53突变是较为肯定的。
我们都知BRCA1/2突变的前列腺癌患者如果合并有其他譬如TP53或PTEN的突变，意味着预后更不良，对PARP抑制剂敏感性也更差，TRITON2研究中观察到的BRCA1突变患者合并TP53和PTEN突变的比例分别为62%和69%，而BRCA2突变患者合并TP53和PTEN突变的比例分别为42%和29%。为了进一步证实这一情况，我们从 cBioPortal数据库检索了公开的基因组信息，结果发现PTEN有害突变在两个组群的数据比较接近（20% VS 18%）。而TP53有害突变在BRCA1突变的前列腺癌患者中高于BRCA2突变的患者（39% VS 23%），除了前列腺癌，这一现象在其他多种恶性肿瘤中也普遍存在，譬如乳腺癌（66% VS 35%）、膀胱癌(58% VS 34% ）、结肠癌(56% VS 36%）、胃食管癌(36% VS 26%)、子宫内膜癌(55% VS 34% ）、以及皮肤鳞状细胞癌(42% VS 23%)。TP53突变除了意味着更差的预后，最近更是有研究指出TP53突变可能会在患者服用PARP抑制剂后导致BRCA1/BRCA2逆转突变（恢复开放阅读框），这种逆转突变介导了恶性肿瘤的继发性PARP抑制剂耐药。以上证据表明BRCA1突变确实更多地合并有TP53的有害突变，这种合并突变模式不仅导致患者预后更差，而且对PARP抑制剂继发耐药的可能性明明显高于BRCA2突变，因此部分解释了BRCA1突变疗效更差的原因。
但是因为前列腺癌患者不论是胚系还是体系发生BRCA1突变的概率要远小于BRCA2（不像乳腺癌或者卵巢癌，二者概率相当），所以以上关于BRCA1和BRCA2突变对PARP抑制剂敏感性的问题应当谨慎思考。如表1所示，目前全球能公开查询的文献报道的BRCA1突变mCRPC患者总数仅仅只有21例，样本数太小得出的结论必然带有局限性，需要更多的研究和荟萃分析才能就前列腺癌患者BRCA1和BRCA2突变对PARP抑制剂的疗效差异给出更客观的结论及更合理的解释机制。
Rucaparib和奥拉帕利对于BRCA1和BRCA2突变的前列腺癌患者均是FDA批准的药物，都是临床医师可选择的治疗方案之一，两种PARP抑制剂获批标志着前列腺癌的靶向治疗再次飞跃，是前列腺恶性肿瘤治疗方案的重要组成部分和有力的补充选择。更值得让我们思考的是TRITON2研究对于作用靶点基因从突变类型，突变来源，合子状态等变量从多维度对比了疗效差异，并发现这些基因组变量均属于疗效影响因素，这是否意味着未来的靶向药物研发及应用可能进入更有深度更为精准的“亚分子”时代，让靶向药物真正做到“打得准，不脱靶”。
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3、 Abida W, Patnaik A, Campbell D, et al: Rucaparib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer harboring a BRCA1 or BRCA2 gene alteration.[J ]Clin Oncol doi:10.1200/JCO.20.01035
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