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黄媚娟教授：NGS赋能TMB检测，NSCLC精准诊疗“百尺竿头”

2020年10月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

生物标志物的探寻一直是肿瘤免疫治疗研究的热点。生物标志物可以辅助制定临床治疗决策，选择免疫治疗的优势人群，扮演着指导临床用药的“重要角色”。目前，在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准诊疗中，应用较为成熟且已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）认可的免疫治疗预测标志物主要为PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）。那么，在NSCLC治疗的临床实践中是如何运用标志物指导治疗的？二代测序（NGS）在TMB的检测中发挥着怎样的作用？免疫治疗生物标志物的探索趋势如何？【肿瘤资讯】有幸邀请到四川大学华西医院的黄媚娟教授，针对上述问题带来精彩分享。

黄媚娟

肿瘤学教授，博士，博导

华西医院胸部肿瘤科副主任

四川省肿瘤学会副理事长

四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员

四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员

四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员

中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员

CSCO 非小细胞肺癌专委会委员

北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员

IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员

国家自然基金评审专家，科技部评审专家

发表SCI论文及研究经历

负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项

负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项

共发表SCI文章70余篇，包括PNAS，J.T.O，Nature Medicine, Nature communication, Gene Therapy、J Immunother, Stem cell research therapy等。其中作为第一及通讯作者发表SCI论文PNAS、JTO等 20余篇，NCCN指南多次引用

曾于美国NCI, 美国希望之城癌症中心从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作

NSCLC免疫治疗标志物不断探索，PD-L1和TMB扮演重要角色

免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后，但仍有超过半数的患者难以从中获益，因此，寻找有效且可靠的生物标志物以筛选免疫治疗获益人群对于实现肿瘤精准治疗十分必要。NSCLC肿瘤相关的生物标志物包括PD-L1、TMB、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、IFN-γ相关的标志物、肺癌驱动基因、肠道微生态等，其中，PD-L1表达水平和TMB是NSCLC免疫治疗中两个重要的疗效预测标志物。目前在临床治疗中使用PD-1/L1抑制剂时，检测PD-L1表达状态已成为筛选获益人群的重要条件；基于多基因检测参与的CheckMate 227研究，2018年发布的美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南（2019.v1）首次将组织TMB（tTMB）作为免疫治疗疗效预测标志物，为NSCLC患者接受免疫治疗提供参考依据。今年6月份，TMB亦获得美国FDA批准成为指导患者治疗选择的生物标志物，FDA同时批准多基因检测作为其伴随诊断检测方法，这无疑为临床免疫治疗优势人群筛查增添了强有力的手段。研究发现，PD-L1表达高低和TMB高低无关或呈低相关，且部分研究显示，PD-L1表达和TMB同时都高的患者疗效更佳，因此，在NSCLC临床诊疗路径中，一般会同步进行PD-L1和TMB的检测。

多基因检测赋能TMB精准检测

对于肿瘤组织中的TMB检测，全外显子测序（WES）是金标准，但由于WES检测周期长、对肿瘤组织标本大小和标本的肿瘤组织含量要求较高、数据量大且复杂等因素，使其在临床上的应用受到了限制。继FMI首次证明了FMI-CGP代替WES计算TMB的理论可行性之后，2017年，FMI公布的一项10万例癌症患者基因检测数据分析研究，进一步验证了多基因检测评估的TMB与WES测序的一致性，使得在临床实践中进行TMB的检测成为现实。值得一提的是，目前国际上免疫与TMB疗效相关性临床研究中，除WES外，大都是采用了多基因检测NGS Panel检测平台，例如我们熟知的BIRCH、FIR、POPLAR、MYSTIC、CheckMate 568、CheckMate 227、LUNG-MAP等研究，均是采用了多基因检测TMB来筛选能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益的患者人群。综合而言，考虑到准确性、获批现状、可及性和便捷性等，多基因检测x均是临床应用中不错的选择。

免疫治疗生物标志物探索：联合预测与新型开发并举

目前较为成熟的免疫治疗生物标志物包括PD-L1、TMB及微卫星不稳定性（MSI）等，尽管已开始应用于临床，但其各具优缺点，并非完美标志物。在未来的临床诊疗路径中，可以从以下几个方面进行思考与探索：第一，通过将TMB和/或PD-L1指标与免疫治疗缓解或耐药相关的基因组突变相结合，可促进量身定制的免疫治疗方案的研发，例如将TMB与特定基因组突变相结合，联用STK11&KEAP1和TMB可以更好地预测免疫联合化疗疗效，DDR突变联合TMB可以更好地预测免疫治疗疗效等；第二，目前看来单一的生物标志物很难解决所有问题，因此可以将多个生物标志物进行结合，以指导免疫治疗标准化，正如上面提到的PD-L1与TMB同步检测，以更好地指导临床实践。第三，希望寻找更高预测能力的新型免疫治疗生物标志物也是一直不断探索的方向，如人类白细胞抗原Ⅰ（HLA-I）类分子多样性、T细胞炎性基因表达谱（GEP）等。相信运用生物标志物辅助治疗选择以及设计治疗方案将会助力肿瘤精准诊疗“百尺竿头”。

责任编辑：Jelly
排版编辑：Frank

2020年11月06日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

谢谢老师的分享

2020年11月05日

郭飞

扬州市江都区人民医院 | 检验科

免疫治疗

2020年11月05日

储华健

扬州中医院 | 肿瘤内科

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