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王䶮：以固有免疫寻求突破肿瘤免疫耐药的新路径

2020年08月18日

作者：王䶮-上海市肺科医院

来源：肿瘤资讯

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免疫治疗的持久应答，让我们看到晚期肿瘤慢病化的希望，但同时，耐药又成为免疫治疗的重要障碍。相当数量的患者并未从治疗中受益（原发耐药性），或在一段有效期后复发（获得性耐药）。今年国际肺癌研究联合会（IASLC）胸部肿瘤免疫检查点抑制剂专家建议以时间为界限来定义耐药^[1]，治疗时间小于6个月为原发性耐药，长于6个月为获得性耐药。此外，免疫与肿瘤的相互作用动态变化，部分肿瘤虽然可以被免疫系统识别，但可通过自身保护机制逃离攻击，即适应性耐药^[2]，临床上既可以表现为原发性耐药，也可表现为获得性耐药。不仅如此，原发性耐药、适应性耐药、获得性耐药三类耐药机制，既有区别，又互相交叉，使得克服耐药变得更加复杂棘手。

肿瘤免疫治疗三类耐药的内部与外部机制^[2]

目前在临床上获得广泛应用的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，主要针对围绕T细胞功能的适应性免疫，其耐药机制也与T细胞激活识别及功能维持相关。但T细胞的效应并非自主，固有免疫对于T细胞效应的发生、维持以及长效保护性记忆T细胞的发展都起着重要作用，联合固有免疫可能是克服现有免疫治疗无论是原发还是获得性耐药的有力工具。事实上，已有相关研究利用固有免疫的治疗手段来延缓获得性耐药，例如抗TIGIT单抗tiragolumab，在肺癌2期临床研究中，联合使用较抗PD-L1单抗单药获得了更长的无进展生存^[3]，TIGIT正是固有免疫NK细胞的免疫检查点。

固有免疫增强抗肿瘤免疫的作用主要涉及固有免疫细胞对肿瘤的识别、增强适应性免疫反应、固有免疫细胞的效应作用、解除肿瘤微环境中的免疫抑制等方面^[4]：

1、固有免疫细胞对肿瘤的识别

抗微生物免疫：病毒和细菌感染的免疫识别通路同样可以参与对肿瘤细胞的识别，该系统包括内体Toll样受体（TLRs）、胞质核酸感受器，如STING（TMEM173）分子、RIG-I样受体（RLRs）。探索性临床试验中，TLR9，STING，RIG-I激动剂与抗PD-1/PD-L1抗体联用都显示了一定的抗肿瘤效果，但这些试验患者数目有限，还需进一步验证。

压力应激反应：放疗和化疗虽然非特异杀伤肿瘤细胞，但可以通过免疫原性细胞死亡（ICD）赋予肿瘤免疫原性，使“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，克服原发性耐药，使得PD-L1低表达或不表达的患者也能从免疫治疗中获益。特别是在肺癌治疗领域，抗PD-1/PD-L1抗体与化疗联用，已成为一线标准治疗之一。

2、增强适应性免疫反应

固有免疫可以增强T细胞功能，涉及众多免疫组分，其中一些细胞因子已经得到临床前实验的验证，如FLT3L，GM-CSF，I型干扰素，IL-2和IL-15，可以诱导抗原呈递细胞的增殖成熟或NK细胞的活化。但这类细胞因子作用范围广，且半衰期短，应用该类制剂时，在减少不良反应及延长作用时间上还存在重大挑战。目前正在尝试利用抗体偶联药物（ADC）精准地将细胞因子运送至肿瘤细胞、聚乙二醇化改造延长药物释放时间等。

3、固有免疫细胞的效应作用

除了对T细胞活性的促进作用，一些固有免疫细胞也能像T细胞一样，直接杀伤肿瘤，同样也具有抑制性免疫检查点。

Fc受体：抗肿瘤抗体的Fc段可与NK细胞、单核-巨噬细胞结合，使这些固有免疫细胞获得消灭肿瘤的能力，被称为抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。例如抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗，以及抗HER2抗体margetuximab，其较传统曲妥珠单抗增强了ADCC效应。

其他免疫检查点：包括NKG2A、TIGIT、TIM-3、LAG-3、SIRPα/CD47等，针对这些免疫检查点的抑制剂可以释放更多的刹车器，重新恢复固有免疫和T细胞的功能。抗NKG2A抗体monalizumab与抗PD-L1抗体度伐利尤单抗联合西妥昔单抗在治疗头颈部肿瘤的II期临床研究中客观缓解率（ORR）达31%，远高于既往报道的西妥昔单抗单药的疗效13%^[5]。而在肺癌治疗方面，2期临床研究CITYSCAPE中，相较抗PD-L1单药阿替利珠单抗，抗TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗提高了非小细胞肺癌一线治疗的ORR（37.3% vs 20.6%）及无进展生存期（5.55 vs 3.88个月，HR 0.58），特别是PD-L1表达TPS≥50%亚组，改善程度更大[3]，基于此结果，相应的3期临床研究已启动。但PD-L1低表达或不表达患者的原发耐药问题仍未解决。抗CD47抗体在血液肿瘤治疗中也取得了一定的成果，其他抗TIM-3、LAG-3等临床试验也正在进行中。

4、解除肿瘤微环境中的免疫抑制

肿瘤免疫微环境中的抑制成分，同时抑制T细胞及固有免疫细胞的功能。解除微环境中的免疫抑制，可以克服耐药，增强免疫治疗疗效。针对抑制细胞MDSCs、TAMs以及抑制分子TGF-β、腺苷、COX2，C5a，CSF-1，IL-1已经研发出相对应的药物，开始进入临床试验阶段。TGF-β与PD-L1双抗bintrafusp alfa（M7824）二线治疗非小细胞肺癌的临床研究中，对于PD-L1高表达（≥80%）的患者，ORR高达85.7%^[6]，国内药企也正在研发该类药物。

目前肿瘤免疫治疗的固有免疫靶标^[4]

积极探索耐药原因，对克服免疫耐药，扩展获益人群，延长患者生存十分关键。但目前对于阐明免疫治疗耐药机制还面临巨大挑战。动用包括固有免疫等各类手段的联合治疗，无论是对免疫治疗无反应的原发耐药，还是延缓获得性耐药的出现时间都具有重要意义。

参考文献

1、 Remon J, Passiglia F, Ahn MJ et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Thoracic Malignancies: Review of the Existing Evidence by an IASLC Expert Panel and Recommendations. J Thorac Oncol. 15(6):914-947(2020).

2、 Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A. Primary, Adaptive and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 168(4):707-723(2017).

3、 Delvys RA, Johnson ML, Hussein M, et al. CITYSCAPE: Primary Analysis of a Randomized, Double-Blind, Phase II Study of the Anti-TIGIT Antibody Tiragolumab plus Atezolizumab versus Placebo plus Atezolizumab as 1L Treatment in Patients with PD-L1-Selected NSCLC. ASCO2020, Abstr 9503.

4、 Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier. E. Harnessing innate immunity in cancer therapy. Nature 574(7776):45-56(2019).

5、 Andre P, Denis C, Soulas C, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells. Cell 175(7): 1731–1743(2018).

6、 Paz-Ares L, Kim TM, Vicente D, et al. Bintrafusp Alfa, a Bifunctional Fusion Protein Targeting TGF-β and PD-L1, in Second-Line Treatment of Patients With NSCLC: Results From an Expansion Cohort of a Phase 1 Trial J Thorac Oncol. 15(7):1210-1222(2020).

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2020年08月23日

田向东

天津医科大学肿瘤医院 | 肿瘤科

受益匪浅