小细胞肺癌（SCLC）侵袭性高，是预后极差的肺癌类型。尽管小细胞肺癌对初始治疗有效，但绝大部分患者会复发，后线治疗疗效有限，有效治疗手段匮乏。同时近30年来，一线治疗除化疗/放疗外几无进展。2018年世界肺癌大会上，IMpower133研究结果的公布，掀开了广泛期小细胞肺癌治疗的新篇章。2020年2月13日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准阿替利珠单抗上市，联合依托泊苷加卡铂（EC方案）用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗，开启了国内小细胞肺癌免疫治疗新时代。【肿瘤资讯】近期有幸邀请到西安交通大学附属第一医院姚煜教授，围绕“广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗”这一话题进行专访。
西安交通大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会副主任委员
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会委员
陕西省抗癌协会理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主委
陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委
沉寂30年后，IMpower133研究开启了小细胞肺癌治疗新的曙光
姚煜教授：过去30年，小细胞肺癌的治疗没有太多突破，EP方案自1985年获得一线治疗适应症以来，后续并没有其他药物能够超越。直到2018年世界肺癌大会（WCLC）IMpower133研究结果公布，广泛期小细胞肺癌一线治疗的沉寂才被打破。IMpower133研究是30年来首个达到双终点阳性结果的免疫联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究。阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EC）方案让患者的中位总生存期（mOS）首次超过1年，达到12.3个月，较安慰剂联合化疗组延长2个月，死亡风险下降30%(HR=0.70,95%CI:0.54～0.91,P=0.007)[1]。此外，超过1/3的患者生存期超过18个月(两组生存率分别为34%和21%)[2]。从OS亚组分析的森林图观察到，各个亚组均取得了OS获益，尤其非肝转移患者，中位OS达到16.8个月，较对照组延长5.6个月。
在另一共同主要终点无进展生存期（PFS）上，IMpower133研究同样取得阳性结果。阿替利珠单抗联合化疗可以显著降低疾病进展或死亡风险达23%，两组的中位PFS分别为5.2个月和4.3个月（HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.017）。此外，阿替利珠单抗联合化疗组持续缓解患者比例接近化疗组的3倍，分别为14.9%对5.4%。总体而言，IMpower133研究将小细胞肺癌的治疗推到了一个新的高峰，为患者带来更好的生存获益。
IMpower133研究OS数据[1]
IMpower133：免疫治疗“拖尾效应”为患者带来长期生存可能
姚煜教授：免疫治疗与传统化疗、靶向治疗作用机制完全不一样。化疗的主要作用机制是干扰细胞的核酸代谢和蛋白质代谢，当化疗药物半衰期过后，肿瘤细胞再次生长的概率比较高，这些再次生长的肿瘤细胞很容易对化疗产生耐药。因此在化疗时代，即使患者在短期内取得很好的客观缓解和PFS，但是并未观察到疗效的“拖尾效应”。免疫治疗则依靠T淋巴细胞介导的细胞毒性起作用，同时人体中有记忆T淋巴细胞，一旦免疫效应再次被激活，这种记忆T细胞可以迅速扩增并持续的抗击肿瘤，即我们所观察到的持久“待机”效应。IMpower133研究中超过1/3的患者能够生存18个月以上，正是基于免疫治疗的“拖尾效应”。随着技术的进步和迭代，未来免疫治疗无论单药还是联合治疗在OS方面会远远好于单纯接受化疗的人群，也期待在小细胞肺癌中观察到更多获得长期生存的患者。
超过1/3的患者生存期达18个月[2]
阿替利珠单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌一线标准治疗的地位已然确立
姚煜教授：评价一个抗肿瘤治疗方案特别是免疫治疗的临床价值，首先需要观察其为患者带来的总体生存获益OS，其次是客观缓解率ORR和疾病无进展生存期PFS的获益，在治疗过程中方案的安全低毒也至关重要，同时在长期的抗肿瘤治疗中还需要关注患者的生活质量。如果一个药物或治疗方案拥有给患者带来长期生存，同时具备低毒性的高级别循证医学证据，那么便能够得到指南共识的认可。IMpower133研究结果公布以后，美国NCCN指南很快便将阿替利珠单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的优选推荐，该方案也先后获得美国FDA、欧洲EMA和中国NMPA批准，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》将其作为一线治疗的Ⅰ级推荐（优选，1A类证据）。阿替利珠单抗联合化疗已然成为广泛期小细胞肺癌一线标准治疗方案。目前阿替利珠单抗在国内已经上市，随着治疗案例的积累，相信未来能够给中国患者带来更好的生存。当前从上市后的已经开始应用此方案进行治疗的患者疗效数据来看，阿替利珠单抗联合化疗对肿瘤症状缓解情况、客观反应率ORR上来看还是非常不错的。
NCCN指南将阿替利珠单抗联合化疗作为一线优选推荐
2020 CSCO小细胞肺癌诊疗指南将阿替利珠单抗联合化疗作为一线治疗Ⅰ级推荐(优选,1A类证据)
阿替利珠单抗联合化疗安全性可控
姚煜教授：对治疗方案进行评估，主要是观察其疗效和安全性，安全性在药物评估体系中同等重要。在IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，毒性并没有显著增加。整体而言，联合方案的安全性可控，两组的不良反应发生率相当，3～4级不良事件的发生率分别为67.2%和63.8%，严重不良事件发生率分别为37.4%和34.7%，相比单纯化疗，阿替利珠单抗联合化疗方案并未发现新的安全性事件。在实际的临床实践过程中，也确实感受到免疫联合化疗方案整体的安全性是良好的。
阿替利珠单抗联合化疗安全性可控
肿瘤免疫治疗常见不良反应做到早发现、早干预、早治疗是关键
姚煜教授：免疫治疗常见的毒性包括皮疹、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎，以及临床上常见的输液反应。对于免疫毒性的预防和处理，首先在用药前，临床医生要充分评估患者发生毒性的可能性，充分完善相关检查，除血常规、肝肾功能、心肌酶谱等常规检查外，还要询问患者是否有乙肝、结核、免疫相关性疾病病史，并完善相关检查。对于老年患者，还应完善心脏彩超等相关检查。第二，在每次用药前，要充分做好免疫毒性的患者教育，要告知患者发现问题随时反馈，做到早发现，早治疗。临床实践中，免疫毒性并不可怕，可怕的是患者没有及时汇报，把可以控制的免疫相关毒性发展成严重毒性，最终导致后续治疗受到影响。
肿瘤免疫治疗常见的不良反应包括疲乏。对于医生而言，疲乏是最难判断的，肿瘤本身、化疗药物、免疫治疗药物均会导致疲乏，因此化疗和免疫联合使用，疲乏很难进行鉴别，从诊断开始的问询观察和患者的详细告知显得尤为重要。此外，在维持期单用免疫治疗时，部分患者可能会出现食欲下降、恶心、咳嗽，个别患者还会出现发热。对于发热，需要进行鉴别诊断，包括肿瘤热，患者合并肺不张、肺部感染引起的发热，以及免疫相关毒性引发细胞因子释放出现的发热，此时需要检测血常规、降钙素原，结合病史进行综合判断。
免疫与化疗联合使用的阶段，一定要把二者的毒性区分开。化疗常见的毒性包括血液学毒性、腹泻等，常规按照相关指南共识对症治疗和提前预防。免疫相关毒性则需要进行分级，根据不同级别的不良反应，选择相应剂量的激素和/或对症治疗药物进行处理。在免疫与化疗联合过程中，只要患者不出现3级及其以上的不良反应，剂量强度一般不会受影响。总体而言，对于免疫治疗相关不良反应的管理，做到早期发现、早期干预、早期治疗是关键。
IMpower133和CASPAIN研究之间的同与异
姚煜教授：从研究设计角度， IMpower133研究[1]为双盲设计，避免了偏倚；CASPAIN研究[3]则是开放标签研究，这可能使研究者在进行研究终点评估时产生一些偏倚。另外，IMpower133研究为双臂研究，将OS和PFS设为共同主要终点；CASPAIN研究为3臂研究，除了评估度伐利尤单抗联合化疗对比化疗的疗效，还评估了双免联合化疗对比化疗的疗效，主要研究终点只选择了OS。
从治疗方案角度出发，在化疗方案的选择上，IMpower133研究为依托泊苷+卡铂(EC方案)，同时治疗组和对照组均接受4个周期的治疗，后续分别接受阿替利珠单抗或安慰剂作为维持治疗，且2组患者在维持阶段均可行预防性脑照射；CASPAIN研究化疗方案为EC和EP方案，根据研究者评估，实验组最多接受4个周期治疗，而对照组最多可到6周期，另外在维持治疗阶段，仅对照组允许接受预防性脑照射。在临床工作过程中，卡铂和顺铂在治疗效果上差别不大，卡铂的肾脏毒性、神经毒性和胃肠道毒性比较低，顺铂胃肠道毒性较高，因此从患者的主观意愿来看，卡铂对患者的生活质量影响相对较小，另外从目前指南来看，4-6个周期均可以考虑，两种模式的疗效并无太大差距。
IMpower133和CASPAIN研究的设计及治疗方案
从IMpower133和CASPAIN研究结果来看，2项研究化疗对照组的中位OS均为10.3个月，免疫联合化疗均带来了OS的显著获益。值得注意的是，IMpower133研究取得了共同主要终点OS和PFS的双阳性结果，CASPAIN研究中，未有正式统计学显著性检验显示其改善PFS（其PFS需要免疫联合化疗组和双免联合化疗组两个OS终点均达到统计学差异再做分析，试验结果其免疫联合化疗组OS阳性，双免联合化疗组OS阴性）。整体而言，两项研究在OS和ORR上的数据都是比较接近的，但是IMpower133研究获得主要研究终点OS和PFS的双阳性，CASPAIN研究则获得主要研究终点OS的阳性。个人认为双终点的标准会更高，IMpower133研究的数据相对而言也是会比较好的。
阿替利珠单抗联合化疗取得PFS阳性结果[1]
另外在安全性方面，2项研究关于免疫治疗相关不良反应的评价标准其实是存在差异的，CASPAIN研究因为开盲的试验设计，只有当患者应用激素以后才认为有免疫治疗毒性，IMpower133研究是双盲随机对照（RCT）研究，对免疫相关性不良反应和毒性的定义有所不同，因此不能简单从数据层面进行比较，如果将研究数据进行分层，分析应用激素处理过的患者数据，两项研究之间也是非常接近的。
临床治疗方案的选择首先需要考虑药物在国内的适应证
姚煜教授：基于IMpower133的研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准阿替利珠单抗联合EC方案用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗。CASPAIN研究结果与IMpower133研究基本一致，再次证实PD-L1抑制剂联合化疗用于ES-SCLC的生存获益。当前度伐利尤单抗在国内尚未获批广泛期小细胞肺癌一线治疗的适应证，同时因其规格和定价等原因（500mg/支，CASPAIN研究中单次给药需1500mg），使得药物可及性和性价比相对较差。当然在实际的临床实践中，作为医生最重要的还是要遵循药品说明书和获批适应证来选择治疗方案，这是满足患者治疗需求的最佳路径。此外，在IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合EC方案为多个亚组人群患者带来了OS的获益，且因IMpower133研究免疫联合的是EC方案，相较于顺铂，卡铂的消化道毒性、末梢神经毒性更小、对生活质量的影响较小，从患者的角度出发，其治疗依从性更高。
免疫治疗在小细胞肺癌治疗中的展望
姚煜教授：阿替利珠单抗联合化疗已经成为国内广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗。免疫治疗获益人群和生物标志物探索是我们未来的重点研究方向。此外，阿替利珠单抗与其它治疗手段的联合，比如抗血管生成治疗，也是非常重要的探索方向。IMpower150研究已经证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂（ABCP方案）用于非鳞非小细胞肺癌可以带来很好的获益，目前ABCP方案获得FDA批准且得到NCCN指南推荐用于一线晚期非鳞NSCLC的标准治疗。我们期待在国内，阿替利珠单抗也能够早日获批与贝伐株单抗联合用于小细胞肺癌和非小细胞肺癌的治疗。另一方面，对于一线错失阿替利珠单抗，仅接受化疗的患者，后续能否在维持治疗阶段，或二线治疗时应用阿替利珠单抗联合化疗，其临床价值同样值得探索。最后，阿替利珠单抗在广泛期小细胞肺癌的治疗中已经做出了非常重要的贡献，未来能否为局限期小细胞肺癌带来治疗的突破，同样也是值得探索和期待的。
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