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【2020 ESMO-GI】INVICTUS研究再添新结论，Ripretinib及早治疗GIST获益更多

2020年06月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠道间质瘤（GIST）虽是小众肿瘤，但却是实体肿瘤靶向治疗的典范，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼显著地改善了GIST患者的预后。然而当上述治疗出现耐药或患者无法耐受时，缺少有效的后续治疗手段，Ripretinib的横空出世改写了这一无奈现实。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首度报道INVICTUS研究结果，Ripretinib用于四线及以上GIST的治疗可显著降低患者死亡风险和疾病进展风险，2020年5月美国食品药品监督管理局（FDA）批准Ripretinib GIST四线治疗适应症，随后《NCCN软组织肉瘤临床实践指南v2.2020》将其推荐为晚期GIST四线标准治疗，充分肯定了Ripretinib的优异疗效。即将到来的2020 ESMO-GI大会上，INVICTUS研究将报道其进一步的分析结果——越早使用Ripretinib患者获益越大。

陶凯雄

教授、主任医师、博士生导师、高教二级教授

华中科技大学附属协和医院普外科主任、胃肠外科主任，强生-武汉协和微创外科培训中心主任
中华医学会外科学分会胃肠学组委员
中国研究型医院学会机器人腹腔镜专委会副主任委员
中国研究型医院学会结直肠肛门外科专委会副主任委员
中国医师协会外科医师分会微创外科专委会常委
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤分会委员、器官功能保护专委会副主委、腹腔镜专委会委员
中国抗癌协会大肠癌专委会委员、胃肠间质瘤专委会常委、胃癌专委会委员
湖北省医学会普外分会副主任委员
湖北省医学会腹腔镜外科分会主任委员
武汉市医学会1+8城市圈普外分会主任委员
武汉市医学会1+8城市圈腹腔镜外科分会副主任委员

背景信息

INVICTUS是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究。研究双盲阶段，既往至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者2:1随机接受 Ripretinib 150mg每日一次或安慰剂治疗。经盲法独立审查中心（BICR）确定患者疾病进展（PD）后，进入开放研究阶段，安慰剂组患者在PD后可以交叉至Ripretinib 150mg每日一次组进行治疗。最终有129例患者接受随机分组，128例接受了研究治疗，其中Ripretinib组85例，安慰剂组43例。研究的主要终点为BICR根据mRECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、生活质量（QOL）和安全性等。

2019年ESMO会议上INVICTUS首次报道其主要终点结果，Ripretinib组和安慰剂组的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月，Ripretinib将疾病进展风险或死亡风险降低了85%，各亚组人群均有获益；INVICTUS作为首个观察到OS改善的GIST研究，显示两组中位OS分别为15.1个月和6.6个月，Ripretinib将死亡风险降低了64%；安全性方面，Ripretinib组的治疗相关不良事件多为1~2级，3或4级治疗相关不良事件发生率低，导致药物减量和治疗终止的治疗相关不良事件发生率低。

2020 ESMO-GI更新结果，Ripretinib越早应用，获益越多

在即将到来的2020 ESMO-GI会议上，INVICTUS研究的进一步分析显示，经BICR证实PD后，安慰剂组有29例患者交叉至Ripretinib组治疗，15例患者未能交叉治疗（多数因疾病进一步进展或死亡）。交叉接受Ripretinib治疗患者的中位PFS为4.6个月（95%CI，1.8~NE），而初始即接受 Ripretinib治疗患者的中位PFS为6.3个月，初始安慰剂组患者的中位PFS仅为1.0个月（图1），2例患者在交叉至Ripretinib组治疗后达到部分缓解；交叉至Ripretinib组治疗患者的中位OS为11.6个月，初始接受 Ripretinib治疗患者的中位OS为15.1个月，而初始安慰剂组中未交叉治疗患者的中位OS仅为1.8个月（图2）。安全性数据回顾分析未发现交叉至Ripretinib组治疗人群有新的安全性事件发生。

该分析充分表明，安慰剂组患者在疾病进展后交叉至Ripretinib组治疗，仍能获得有临床意义的生存获益，且安全性与双盲阶段一致。交叉至Ripretinib组治疗患者的中位PFS短于初始即接受Ripretinib治疗患者，而未交叉至Ripretinib组治疗的患者有更高的致命性疾病进展风险。这些数据表明，及早使用Ripretinib≥四线治疗晚期GIST患者可更好地改善治疗结局。

图1. PFS数据

图2. OS数据

Ripretinib获权威认证和指南推荐

Ripretinib作为新型开关控制酪氨酸激酶抑制剂，通过双重作用机制广泛抑制KIT和PDGFRA激酶信号传导，这是Ripretinib≥四线治疗晚期GIST仍能取得良好疗效的基础。基于2019年ESMO报道的INVICTUS研究的主要结果，2020年5月FDA批准Ripretinib GIST四线治疗适应症，几乎同时被《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》推荐为晚期GIST四线标准治疗。随后2020 ASCO会议上INVICTUS研究报道了患者生活质量（QOL）和安全性分析结果，显示无论采用哪种生活质量量表评估，Ripretinib均较安慰剂显著改善患者QOL，即便是大家较为关注的脱发和手足综合征等副作用，在治疗过程中并不随治疗时间的延长而加重，且未对QOL造成不利影响。INVICTUS研究的全文近期已发表于The Lancet Oncology。

再鼎医药（ZLAB.US）获得了Ripretinib在大中华区的开发权利，Ripretinib正在中国开展≥四线治疗晚期GIST的单臂、开放性、多中心Ⅱ期研究，全球正在开展Ⅲ期INTRIGUE研究，比较Ripretinib和舒尼替尼二线治疗GIST的结果。期待中国研究结果的问世，使中国晚期GIST患者有机会尽早应用Ripretinib，INTRIGUE研究的结果有望改变未来晚期GIST整体治疗格局。

专家点评

晚期GIST的标准治疗是靶向治疗，针对的治疗靶点主要是KIT和PDGFRA驱动突变。KIT和PDGFRA基因编码受体酪氨酸激酶（RTK），当RTK的ATP结合区与细胞内的ATP结合后，使底物蛋白磷酸化开启一系列信号级联反应，从而促使细胞增殖和生存。目前用于晚期GIST的药物如伊马替尼，舒尼替尼，瑞戈非尼和avapritinib，都是通过与RTK的ATP结合区竞争性结合，阻止底物磷酸化而发挥治疗作用。而ATP结合区的结合能力会随着继发突变的产生而发生变化，导致无法与药物结合，而发生耐药。这也是常规肿瘤药物的耐药机制。

Ripretinib的作用机制与上述药物不同，其具有独特的双重抑制作用，通过与RTK的开关口袋结合，从而抑制开关口袋及活化环，将激酶稳定在失活状态，且不受环境中ATP浓度的影响，相当于直接卡死信号传递的发动机。从INVICTUS临床研究的多个数据结果，我们可以看到Ripretinib确实能够改善晚期GIST患者的生存结局。Ripretinib将晚期GIST患者的疾病进展风险降低了84%，初始接受Ripretinib治疗患者的中位PFS时间为6.3个月，中位生存时间可达到15.1个月。这对于四线及以上的晚期GIST患者来说，疗效是非常显著的，我们知道舒尼替尼作为二线治疗的中位PFS只有5.6个月，瑞戈非尼作为三线治疗的中位PFS只有4.8个月。即将在本次ESMO GI会议上公布的Poster，通过分析安慰剂组接受交叉治疗的患者的疗效数据，再次印证了Ripretinib的卓越疗效。29例交叉到Ripretinib组治疗的患者的中位PFS可以达到4.6个月，中位OS有11.6个月；而不交叉的患者中位OS仅为1.8个月。接受交叉治疗患者的总体生存时间要比初始即接受Ripretinib治疗的患者短3个多月，这些数据结果提示我们应及早对晚期GIST患者进行有效治疗。

Ripretinib已获FDA批准作为晚期GIST的四线治疗，并纳入2020版NCCN指南推荐，期待Ripretinib早日登陆中国，为中国GIST耐药患者带来新的治疗选择。

参考文献

1. Blay J Y, Serrano C, Heinrich M C, et al. Ripretinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumours (INVICTUS): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial[J/OL]. Lancet Oncol, 2020 Jun 5; S1470-2045(20)30168-6. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6.

2. Heinrich M C, George S, Zalcberg J R, et al. Quality of life (QoL) and self-reported function with ripretinib in ≥4th-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS. 2020 ASCO, abs 11535.

3. Heinrich M C, George S, Serrano C, et al. Efficacy and safety of ripretinib as ≥4th-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)following crossover from placebo: Analyses from INVICTUS.2020 ESMO-GI O-13

ZMCNNP20200624005

Expire Date 2021/06/24

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank

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