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2020新见再次启航，第四期文献解读由中国北京大学肿瘤医院的邵彬教授带来CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性、HER2阴性、晚期或转移性乳腺癌患者：美国食品药品监督管理局汇总分析。
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
北京乳腺病防治学会青年委员
北京医学会乳腺疾病分会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员
研究背景
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDKIs）联合内分泌治疗在美国广泛用于激素受体阳性、HER2阴性、晚期或转移性乳腺癌的一线和二线治疗。 哌柏西利于2015年2月3日获得加速批准，然后于2017年3月31日获得常规批准； Ribociclib 于2017年3月13日首次获批；Abemaciclib首次于2017年9月28日在欧洲获批。
既往研究提示，患者的临床病理特征与内分泌治疗的预后或预测密切相关。无转移间期较长（定义为手术与首次远处复发诊断之间的时间）与无转移间期较短的乳腺癌患者相比，死亡风险较低；浸润性小叶癌分化更好，雌激素受体阳性较多，与浸润性导管癌相比，对化疗反应较差，预后较好。单纯骨转移性患者较其他部位的转移患者内分泌治疗效果更好，预后好。为了研究CDKIs联合内分泌治疗在晚期或转移性乳腺癌不同临床病理亚组中的疗效，该研究对提交给FDA的所有CDKIs的随机临床试验进行了汇总分析，并进一步分析了是否年轻患者（年龄≤ 40岁），孕激素受体状态，是否无病间期（≤12月），是否初治Ⅳ期，是否内脏转移，浸润性小叶癌或单纯骨转移性疾病等临床病理亚组的CDKIs疗效。
研究方法
本研究汇总分析了2019年1月1日之前提交FDA的7个随机的Ⅲ期试验：MONARCH-2，MONARCH-3，PALOMA-2，PALOMA-3，MONALEESA-2，MONALEESA-3，MONALEESA-7。所有试验均为激素受体阳性、HER2阴性、晚期或转移性乳腺癌背景：芳香化酶抑制剂作为一线治疗，氟维司群作为一线治疗或二线及以上治疗。入组人群：18岁及以上（所有试验均允许女性，1项试验允许男性），激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。所有试验的疗效评价均为RECIST 1.1版。 6项试验允许美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态0-1，1项试验允许ECOG体能状态0-2。 激素受体状态采用当地实验室标准或美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会指南进行评估。未接受治疗，他莫昔芬作为内分泌治疗，或者接受芳香化酶抑制剂治疗但既往接受过化疗的患者（非一线）从研究中排除。对所有至少接受一剂CDKIs或安慰剂联合内分泌治疗的患者进行资料收集。
主要终点为研究者评定的无进展生存期，具体范围从随机分组到癌症出现进展或死亡的时间。总生存期（从随机到死亡的时间）和客观缓解（完全缓解或部分缓解）率次要终点。所有数据在2018年4月30日前进行收集。
统计学上对于这种探索性汇总分析，没有正式的检验假设，也没有效力的计算。 总样本量由7个纳入的试验中至少接受1剂研究药物治疗并接受芳香化酶抑制剂或氟维司群作为内分泌治疗的所有患者组成。患者无进展生存期中位数均采用Kaplan-Meier方法估计，采用log-log转换型的Brookmeyer-Crowley方法计算95% CI。生存危险比（HR）及相应的95% CI采用Cox回归模型进行计算。
研究结果
临床特征
自2013年2月22日至2017年11月3日的7项试验中，共有4459例患者被随机分配到试验中，其中4200例患者（94%）在一线治疗中接受了CDKIs或安慰剂加芳香化酶抑制剂治疗，或任何线数治疗中接受了氟维司群治疗。 CDKIs组和安慰剂组基线时患者的特征相似（表1）。 2990 [71%]例患者是白种人，年龄在41-69岁之间(3032 [72%]), 体力ECOG评分0-1 (4181 [>99%])。侵袭性小叶癌患者(269)和年龄 < 40岁的患者(282)代表了较少见的亚组患者。 4200例患者中有1222例（29%）为初治Ⅳ期，946例（23%）为单纯骨转移性疾病。在一线治疗的2252例接受芳香化酶抑制剂治疗的患者中，180例(8%)的无病间期为12个月或更短（表1）。
Table 1 Baseline patient demographics
无进展生存分析
中位随访时间19.7个月(IQR 15.9-25.9)，芳香化酶抑制剂治疗患者中位为23.1个月(15.4-32.7 )，氟维司群治疗患者中位为18.7个月(16.3-22.0 )。以治疗为唯一协变量的Cox回归模型估计HR。 7项试验中所有4200例患者，无进展生存期的HR为0.59（95% CI 0.54-0.64）; 单个试验中HR范围为0.50-0.61,CDKIs组显示获益明显。 CDKIs组和安慰剂组中位无进展生存期差异为8.8个月，单个试验的估计中位生存期差异范围为6.8个月-13.3个月。不论是一线或二线，联合芳香化酶抑制剂或氟维司群结果类似（表2）。
Table 2 Progression free survival across all pooled studies
预先设定临床病理亚组的治疗效果类似，HR范围为0.51-0.64，CDKIs组和安慰剂组估计的中位无进展生存期的差异范围为5.8个月-13.5个月。2252例患者接受CDKIs或安慰剂或芳香化酶抑制剂作为一线治疗，所有亚组治疗效果也是相似的，HR估计值范围为0.40-0.60。 CDKIs组和安慰剂组估计的无进展生存期中位数的差异范围为5.8个月-18.1个月。1948例应用CDKIs或安慰剂加氟维司群治疗的患者，所有亚组同样治疗效果相似，HR评估值范围为0.43-0.65。 CDKIs组和安慰剂组估计的无进展生存期中位数的差异范围为5.8个月-9.3个月（表3）。
共有396例接受CDKIs或安慰剂及氟维司群作为一线治疗的患者，CDKIs组与安慰剂组的无进展生存期中位数差异不可估计（HR 0.58, 95% CI 0.42-0.80,表3）。 1552例二线使用氟维司群的患者中，估计的无进展生存期中位数差异为6.9个月（HR 0.56，95% CI 0.49-0.64）。 由于一线治疗的数据较少，因此未报告治疗线分组汇总的氟维司群联合试验的分析。
客观缓解率
CDKIs组客观缓解967/2616 (37%)，安慰剂组为401/1584 (25%)。CDKIs或安慰剂治疗以及芳香化酶抑制剂作为一线治疗的患者， CDKIs组客观缓解为568/1320（43%），安慰剂组为290/932（31%）。 CDKIs组或安慰剂组以及氟维司群组患者中，不考虑治疗线数，客观缓解分别为399/1296 (31%)和111/652 (17%)。
总生存
本分析时所有汇总研究的总生存期数据均未成熟。中位随访时间为22.6个月（IQR 17.3 ～ 30.5）的4200例患者中993例（24%）报告了死亡。以治疗作为唯一协变量的Cox回归模型中，HR为0.89（95% CI 0.78 ～ 1.01）。一线接受芳香化酶抑制剂治疗2252 例患者；中位随访时间为23.1个月（IQR 15.4 ～ 32.7），398例（18%）死亡，HR 0.99（95% CI 0.81 ～ 1.22）；无论何种治疗线数，氟维司群治疗组患者1948例，中位随访时间为22.5个月（IQR 18.8 ～ 28.3）时， HR为0.78（95% CI 0.66 ～ 0.92）。
研究结论
晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者的各个临床病理亚组均从CDKI的治疗中获益，激素受体状态阳性仍然是内分泌治疗中增加CDKIs获益的最佳预测生物标志物。
专家解读
邵彬教授：该研究是首次对所有市售CDKIs进行全面汇总分析并评估了其在不同临床病理亚组中的疗效。不论联合内分泌治疗的种类（芳香化酶抑制剂或氟维司群）还是治疗线数， 各个临床病理亚组：是否年轻患者（年龄≤ 40岁）中，孕激素受体状态，是否无病间期（≤12月），是否初治Ⅳ期，是否内脏转移，浸润性小叶癌或单纯骨转移性疾病，均从CDKIs治疗中获益。由于大部分研究总生存期数据不成熟的限制，而总生存的报道尚有待于将来的随访结果。该研究为CDKIs在临床联合治疗与单独内分泌治疗的临床决策提供了进一步循证医学医学证据。
本研究存在的不足在讨论中也进一步进行了阐述：①各个临床试验的数据不统一性，在选择临床病理亚组的时候收到明显限制，如ER，PR的表达比例由于各个试验不能统一，因此研究中只能用是否阳性。而且某些亚组样本量即使在汇总后仍然很小。②该研究尽管汇总了7个随机对照临床试验，研究对象仍可能与真实世界的人群不同。③研究中各亚组的疗效结果与各个随机试验中意向治疗人群的结果一致，但作为汇总性分析的特点，仍认为该结果是探索性和假设产生的。
本研究中汇总比较了CDKIs联合治疗较单用内分泌治疗有显著的疗效优势,而纳入的临床病理亚组患者均显著获益，而如何确定哪些患者可能从CDKIs中获益或具有重要的临床意义。以往的研究检验了基于CDKI的疗法的预测性基因组生物标志物，包括PIK3CA、ESR1、SMARCA4、PDK1等，尽管这些研究的结果是尚不能指导临床实践，还需要进一步的研究来证实这些候选生物标志物的预测价值。
Jennifer J Gao, Joyce Cheng, Erik Bloomquist, et al. CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol 2020; 21: 250–60
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