随着医学研究的不断深入发展，肺癌治疗已进入精准医疗时代。在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）“三代同堂”的局面下，EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的全程管理显得尤为重要，如何合理地排兵布阵才能为患者带来更好的生存获益？【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第四医院的王凯教授，探讨EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗策略的优化。
浙江大学附属第四医院呼吸科
Cancer Letters (IF 6.491)杂志编委
中国医药教育协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会副主任委员
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
浙江省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
浙江省医学会呼吸病学分会委员
浙江省青年联合会常委
浙江省杰出青年基金获得者
EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗的首要目标
王凯教授：肺癌作为最常见的恶性肿瘤，严重地危害着人类的健康。在EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗中，让患者活得更长、活得更好是最重要的目标，即如何有效延长患者的生存时间（OS），为患者带来更好的获益。另外，我们还会关注其他指标，如无进展生存期（PFS）、客观有效率（ORR）、生活质量、疾病相关症状的改善等。然而，对于患者来说，无论是何种治疗，最实在的获益是生存时间的延长。因此，在给患者制定和选择治疗方案时，我们考虑最多的是如何延长OS，让患者活得更长。
EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗的排兵布阵
王凯教授：过去十几年间，肺癌的诊治发展迅速，已经从基于病理学诊断的治疗，发展到以驱动基因为主的分子分型的精准靶向治疗，患者的获益越来越大，活得也越来越长。过去治疗选择相对较少，患者只要出现某种突变，我们便毫不犹豫地选择相应的靶向药物。如今，随着研究的深入、对疾病认识和制药水平的提高，即使是针对同一个靶点也出现很多不同的药物，例如EGFR敏感突变晚期NSCLC，最早仅有第一代药物吉非替尼，然后埃克替尼、厄洛替尼等药物不断上市，再后来出现的第二代药物阿法替尼和第三代药物奥希替尼也有其各自的特点，2019年5月上市的达可替尼也是大家非常关注的新药。在EGFR TKI“三代同堂”的局面下，如何排兵布阵显得尤为重要，这主要包括两大方面，第一是一线治疗药物的选择，第二是疾病的全程管理，或者说序贯治疗策略的选择。
在一线治疗上，第一、二、三代药物有其各自的特点，多个不同的临床研究为我们提供了相应的临床参考数据。在临床实践中，我们主要从以下几个方面考虑：一是基于临床数据，如PFS、OS获益如何；二是要选择针对亚洲人群更有优势、更为有效的药物；三是要为后续治疗留有余地。除了这几方面，我们还要结合患者的实际情况进行选择，如对药物的耐受程度、副作用等。
在一线治疗方面，第一代药物的临床数据最多，但实际上有效性（PFS或OS）不如后续的第二代、第三代药物。对于第二代药物，如达可替尼和阿法替尼，在作用机制方面比第一代药物更具优势，这类药物与靶点的结合是不可逆的，同时能很好地抑制EGFR/HER1、HER2和HER4，因此无论从基础研究、药理学、药效学参数，还是临床研究数据来看，其作用强度和治疗效果均优于第一代药物。但达可替尼和阿法替尼在疗效上还是有差异的。
在达可替尼与吉非替尼头对头比较的ARCHER 1050研究[1-3]中，达可替尼组在PFS和OS上都得到明显的延长，完胜了第一代药物。另外，在阿法替尼与一代药物头对头比较的LUX-Lung 7研究[4-5]，虽然同样显示阿法替尼在PFS上优于吉非替尼（中位PFS：11.0 vs 10.9个月，HR=0.74，P=0.0178），但其疗效仍未达到理想状态，同时PFS的获益并未转化为OS的获益。因此在选择药物的时候，我们要更多地考虑实际疗效。
此外，更重要的是，达可替尼对亚洲人群的治疗效果更好。在ARCHER 1050研究中，大部分（约70%）为亚洲患者，而中国患者占整体人群的一半以上，亚组分析显示达可替尼对亚洲人群的治疗效果优于总人群，其PFS和OS均显著延长，其中位OS达到37.7个月，较吉非替尼组的29.1个月延长了8.6个月（HR=0.759，双侧P=0.0457）[3]。因此，达可替尼能有效治疗亚洲患者。
另外，达可替尼对EGFR敏感突变（19号外显子缺失突变或21号外显子L858R 突变）均有效，都带来了PFS和OS的延长。目前临床上越来越关注21号外显子L858R 突变人群的治疗效果，因为这部分人群既往治疗效果较差。但ARCHER 1050研究结果显示，达可替尼对21号外显子L858R突变人群也具有很好的疗效，PFS获益显著，并能转化为OS获益（中位OS：32.5 vs 23.2个月，HR=0.665，双侧P=0.0203）[3]。
除了一线治疗药物的选择，后续的序贯治疗和全程管理也尤为重要。虽然如今EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗有多种EGFR TKI，但仍会出现耐药和疾病进展，因此要解决耐药后的治疗问题，就要在排兵布阵上综合考虑后续治疗的选择。目前，国内标准的治疗方式是一线使用第一代、第二代药物，耐药后进行检测，如果出现T790M突变，后续二线治疗应用第三代药物。而在一线治疗中我们要将疗效最大化，首先考虑应用第二代药物达可替尼，其PFS比第一代药物和阿法替尼都更长，且耐药后T790M突变的比例与第一代药物和阿法替尼差不多[6]，这样患者最后转化的总体OS获益可能更明显。
另一方面，能否将第三代药物放在最前面？我想这对于全程管理和序贯治疗来说未必是最合适的选择。因为第三代药物的耐药机制相对较为复杂，一旦耐药，后续有效的治疗选择相当有限。根据当前的临床实践，第一、二代药物耐药后，超过一半的患者会出现T790M突变，因此将第三代药物放在后续治疗或许能获得更好的总体疗效。对于排兵布阵，每个医生都有自己的习惯和不同的看法，在制定治疗方案时要把握好总体原则，并与患者充分沟通，这样才能为患者带来更好的获益。
晚期NSCLC靶向治疗发展趋势
王凯教授：近年来，晚期肺癌的靶向治疗经历了翻天覆地的变化。在肺癌精准治疗领域，我们国家一直走在世界前列，中国科学家和临床医生们开展了很多重要的临床研究。未来中国专家学者一定会有更多重要的发现，发出更多中国的声音。
关于诊疗发展趋势，我个人认为主要包括以下几方面：第一是靶向治疗将会更加精准。如今我们主要是单纯根据一个突变基因，如EGFR、ALK或ROS1等靶点应用相应的靶向药物，但在未来，只靶向单个突变是不够的，需要具体到特定位点，如EGFR突变就包括19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变。另外，还可能存在合并突变或伴随突变，影响EGFR TKI的治疗效果。只有把这些问题搞清楚，我们才能更加深入的认识疾病发生的本质，同时针对这一本质选择相应的治疗药物，例如，与第一代药物相比，达可替尼对21号外显子L858R突变的效果更好。
第二方面是联合治疗。当前很多临床研究表明，对于EGFR敏感突变患者，如果在EGFR TKI治疗的基础上联合其他治疗手段，如抗血管生成治疗、化疗等，患者会获得更好的治疗效果。而如何联合仍是未来需要进一步探索的问题，这又回归到第一个方面，我们要精准地确定哪些患者需要联合，例如对于一些单药使用EGFR TKI本来疗效很好的患者，如改成联合治疗，对于疗效的增强可能助益不大，而副作用的增加会很明显，特别是联合化疗，所以这种情况就不适宜应用联合治疗。
第三方面是肺癌的治疗需要不断的创新，这主要集中在新的发病机制和耐药机制的发现。正如前述，即使有了靶向药物，患者后续还是会出现耐药，这与肿瘤的生物学行为、发病机制、对药物的反应以及治疗后的耐药机制密切相关。因此，未来我们需要开展大量基础转化研究，深入阐明这些发病机制和耐药机制。另外，我们需要发现新的作用靶点，虽然超过一半的晚期肺腺癌具有明确的靶点，但仍有很多肺癌，特别是鳞癌尚未发现有效的治疗靶点。未来，随着新靶点的发现，将会出现更多更好的精准治疗药物。除此之外，随着新药研发速度的加快，药物的更新换代也越来越快，EGFR TKI已经“三代同堂”，未来可能还会有第四代、第五代药物出现，晚期NSCLC的治疗效果也将越来越好。
达可替尼的临床应用特点
王凯教授：达可替尼是大家熟知的药物，能有效治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC。达可替尼在国内上市后，为很多患者带来了新的治疗武器和生存希望，在临床上也得到了大家的认可。在临床实践中，达可替尼的应用具有以下几个特点：第一是疗效显著，在ARCHER 1050研究中达可替尼的中位PFS比第一代药物延长了将近6个月（中位PFS：14.7 vs 9.2个月，HR=0.59，P＜0.0001）[2]。而在临床实践中，患者的PFS较长，起效后的疾病稳定时间也较长，这与临床研究数据是一致的。第二是达可替尼所带来的PFS获益能够切实地转化成OS的获益，这也是肿瘤治疗最重要的目标——让患者活得更长。特别是对亚洲人群具有更好的疗效，达可替尼治疗亚洲人群的中位OS超过37个月[3]。第三是达可替尼对于EGFR敏感突变（无论是19号外显子缺失突变还是21号外显子L858R 突变）均有显著疗效。第四是副作用方面，达可替尼的毒副作用比第一代药物要大一些，特别是皮疹和腹泻的发生更为明显，但是均在可控范围内，只要在发生后进行相应的处理就能很快的缓解，对于个别毒副反应比较严重的患者，减量治疗能减轻毒副反应但并不会显著影响治疗效果。
1.Wu YL, Cheng Y, Zhou X. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial[J].Lancet Oncol.2017 Nov;18(11):1454-1466.
2.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.
3.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.
4. Park K, Tan EH2, O'Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial[J].Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89.
5.Paz-Ares L,Tan EH,O'Byrne K,et al.Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer:overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol,2017;28(2):270-277.
6.Jänne PA, Ou SI, Kim DW, et al. Dacomitinib as first-line treatment in patients with clinically or molecularly selected advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol. 2014 Dec;15(13):1433-1441.
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