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研究进展：MSI-H型低位直肠癌器官保全新策略

2020年03月03日

作者：中山大学附属肿瘤医院丁培荣

2015年美国学者D.T. Le首次报道了免疫检查点抑制剂治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）的突破性进展，从此开启结直肠癌免疫治疗的新纪元。此后，尽管在微卫星稳定型患者未取得长足进展，但是对优势人群免疫治疗策略的优化日臻完善。

KEYNOTE-016研究结果显示，标准治疗失败的mCRC中dMMR/MSI-H患者使用PD-1抗体（帕博利珠单抗）客观缓解率高达62%，而pMMR患者有效率为0；dMMR组所有患者均未达到中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而pMMR组中位PFS和OS仅为2.2和5.0个月; 该研究不仅获得了巨大成功，而且还确定了dMMR/MSI-H是免疫治疗疗效的分子标志。CheckMate-142研究同样也证实了dMMR/MSI-H人群是PD-1抗体免疫治疗获益的优势人群，客观缓解率（ORR）为34%，12个月OS率为72%。

除了PD-1抗体之外，其他的免疫检查点抑制剂也有积极的协同作用。CTLA-4可在T细胞发育的早期阻止T细胞的激活与效应功能，而PD-1则在免疫反应的较晚期作用于已活化的T细胞，抑制T细胞的活化程度与细胞毒性。CTLA-4单抗在T细胞发育的早期与其表面上的CTLA-4结合后，解除抗原呈递细胞对T细胞的抑制，从而促进T细胞的活化和增殖；同时，CTLA-4单抗还能够解除调节性T细胞对T细胞的抑制作用，同样促进T细胞的活化和增殖。因此，与PD-1单抗不同，CTLA-4抗体能够从源头上增加外周活化的T细胞，从而与PD-1单抗形成协同。在标准治疗失败的mCRC，PD-1抗体的ORR约在30%左右，而在Checkmate 142研究中，PD-1抗体联合CTLA-4单抗用于标准治疗失败的mCRC的ORR为55%。

众所周知，免疫治疗的疗效与患者自身的免疫状态密切相关。在经过多线治疗后，患者体能状态和免疫状态均受到不同程度的破坏，因此理论上更早使用免疫治疗可能获得更好的疗效。Checkmate 142研究中，PD-1抗体联合小剂量CTLA-4单抗用于一线治疗ORR达到了60%。值得关注的是2018年ESMO年会报道的NICHE研究发现，早中期的MSI-H患者使用PD-1抗体联合小剂量CTLA-4单抗新辅助治疗6周后，所有的7例患者都得到显著的肿瘤退缩，其中4例为病理完全缓解。这些小样本的研究都提示免疫治疗早期介入疗效更佳。

本研究团队近期发表的一项多中心的研究（Oncoimmunology, 2020）纳入了8例MSI-H型局部晚期和/或转移性结直肠癌接受PD-1抗体为基础的新辅助治疗，结果5例取得病理完全缓解和临床完全缓解，另外3例也取得了显著的肿瘤退缩（接近病理完全缓解），同样提示早期免疫治疗疗效更佳。新辅助免疫治疗在优势人群的显著疗效具有无限遐想的空间。尤其是对于中低位MSI-H型直肠癌，患者面临无法保肛或者保肛后控便功能、性功能等潜在受损的风险，新辅助免疫治疗为患者进行“观察等待”非手术器官保全治疗策略提供了新的治疗策略。

直肠癌“观察等待”非手术器官保全治疗策略

“观察等待”策略最早在2004年由巴西Harba-Gama医生报道，应用于直肠癌新辅助放化疗取得临床完全缓解的患者，不按照传统的治疗方式接受手术治疗，而是进入密切的随访观察流程，以期在不牺牲肿瘤生存的前提下获得器官功能的保全。尽管这种策略在提出的早期受到了各种质疑，但是随着数据的积累，越来越多的研究支持在严格的筛选下，放化疗后临床完全缓解者接受观察等待生存不受损而生存质量显著改善，已经越来越受到医生和患者的重视。目前最大宗的数据来自国际观察等待数据库（IWWD）,研究纳入全球15个中心880例放化疗后临床完全缓解的患者，中位观察时间3.3年，虽然2年局部肿瘤再生长风险达到25%，但是88%的再生长发生在两年之内，而且绝大多数再生长都发生在直肠腔内（肠壁），3年远处转移发生率仅为8%；所有患者5年OS 85%，5年肿瘤相关生存率为 94%。本单位的一组数据（未发表）也证实在严格的筛选下观察等待策略的可行性。这项研究纳入39例放化疗后临床完全缓解的患者进入观察等待流程，中位观察时间33个月，仅有4例出现局部肿瘤再生长，其中一例同时发生远处转移，3年无病生存率为88%。我们的结果提示，在严格筛选患者的前提下，观察等待策略能够为患者提供一种保全器官而不使生存受损的选择。

传统的观察等待策略的适用人群是放化疗后获得临床完全缓解的患者。但是随着直肠癌新辅助治疗手段日益丰富，其他新辅助治疗后获得临床完全缓解的患者是否适合观察等待策略值得研究者进一步的确认。从前期研究的结果和免疫治疗一旦有效获益持久的特点看，直肠癌新辅助免疫治疗获得临床完全缓解的患者是理想的观察等待的人群。

值得关注的是新辅助免疫治疗对患者括约肌功能、生育、性功能及膀胱功能等方面的影响显著低于传统放化疗。因此，对于优势人群，新辅助免疫治疗是非常值得期待的策略。另一方面，多数研究显示，MSI-H患者不仅对氟尿嘧啶不敏感，而且对结直肠癌最经典的辅助和新辅助方案奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的有效率也较低。FOxTROT研究结果也证实MSI-H患者对奥沙利铂和氟尿嘧啶的方案的新辅助化疗方案反应不良，MSI-H患者肿瘤无退缩（TRG 0）比例高达73.6%，而MSS患者只有26.6%。因此，对MSI-H患者应该避免用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物进行新辅助化疗。由此可见，在治疗之前明确患者的MSI状态非常重要。但问题的关键是直肠癌患者MSI-H仅占所有MSI-H患者的20%左右，即占总体结直肠癌人群约2%。对所有患者进行检测不符合成本效益原则。在临床中我们有一些线索可以初步筛选MSI-H可能性高的患者进行检测，例如有典型的结直肠癌或子宫内膜癌家族史、年轻患者（<40岁）、肿瘤巨大等特点提示MSI-H可能性高。

新辅助免疫治疗后观察等待病例

女性19岁患者，距肛缘4cm低位直肠癌，T3N2M0，MRF+，EMVI+，侧方淋巴结阳性，属ESMO直肠癌风险分组极高危组。患者家族史不典型，按照常规治疗她需要接受新辅助放化疗，但是新辅助放疗意味着生育功能的丧失、长期生存质量可能影响较大，而且极高危组患者治疗后复发转移风险极高。考虑到患者很年轻，建议行MSI检测，结果显示为MSI-H。充分知情同意后给予免疫治疗（PD-1单抗联合CTLA-4单抗），3个月后获得临床完全缓解，最终选择观察等待，PD-1单抗继续维持治疗，至今1年2个月仍维持完全缓解状态。

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图1.治疗前后MRI对比

图2. 治疗前（左）后（右）肠镜

总结

综上所述，对MSI-H优势人群新辅助免疫治疗显示出非常出色的效果，特别是病理完全缓解和临床完全缓解率高。对有强烈保肛意愿的MSI-H患者，新辅助免疫治疗后严格评价为临床完全缓解者，观察等待策略为一部分中低位直肠癌提供了一个保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会。

责任编辑：Linda
排版编辑：Ricky

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