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朱正飞教授：免疫治疗时代，放射治疗同样不可或缺

2019年12月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年12月1日，上海市医学会肿瘤放射治疗专科分会学术年会在上海复旦大学肿瘤医院召开。会议汇总了头颈部肿瘤，中枢神经及儿童肿瘤，消化道肿瘤，胸部肿瘤，乳腺及宫颈肿瘤，淋巴瘤及前列腺肿瘤等多领域肿瘤研究的进展，干货满满，诚意十足，为与会者呈现出一场肿瘤治疗的饕餮盛宴。会议期间，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授介绍了目前肺癌的治疗进展。

朱正飞

主任医师，硕士生导师、博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委
上海市医学会放射治疗专业委员会青委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划，以项目负责人身份承担国家自然科学基金（面上项目）2项
教育部留学回国人员科研启动基金，
上海市自然基金，上海市卫计委课题（面上项目）各1项
2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年

难上加难——晚期肺癌的治疗现状

肺癌分期有早期和晚期，在过去，对于早期肿瘤和晚期肿瘤分别的定义和分析事实上是基于其治愈率。以前，对于晚期肿瘤的治疗不以治愈为目的，而是以延长患者生存，改善其生活质量的所谓姑息性，减震性治疗为主。对于早期癌症，根治性治疗手段包括手术或者目前SBRT治疗此类根治性放射治疗技术对于其治疗非常重要。在临床特点方面，晚期非小细胞肺癌的预后比早期差，一方面这可能是由于疾病发展处于不同的阶段，也有可能是由于肿瘤反映的生物学特性特性相对较差。如有的病人生物学特性很差，很难在临床上找出比较早期的阶段，一旦发生进展经常已经到晚期。无论在疾病发展的某个阶段或是肿瘤本身的生物学特性较差导致的晚期，总体上预后都较差。另外，晚期肿瘤相比早期肿瘤其异质性更强，主要体现在肿瘤本身大小，T分期，N分期和M分期，其涉及范围从T1到T4，从N1到N3，从M0到M1，任何情况都有可能发生。如单纯一个M的情况，有的转移到大脑，有的转移到肺，有的转移到骨头，有的转移到肾上腺，预后也各不相同。而且，在转移部位和数量方面，有患者出现单器官转移，有患者出现多器官转移，这就代表晚期肿瘤相比于早期肿瘤异质性更强，治疗所带来的挑战也更多。

放射治疗作为一种局部治疗手段，过去在晚期非小细胞肺癌中的应用最早主要取决于姑息治疗的手段。例如脑转移，经过全脑放疗，相比于过去不做任何治疗仅采用地塞米松这种糖皮质激素的治疗可能将中位时间从1到2个月提高到3到6个月。例如骨转移引起的疼痛，通过放射治疗以后有60%甚至更多的病人达到疼痛缓解。1995年，JCO杂志公布了所谓寡转移的概念。此概念认为在部分晚期病人的转移病灶相对较小，较少的情况下，可通过局部治疗的积极介入使得这部分患者获得潜在的治愈。因此，目前在晚期肿瘤的治疗过程中，首先要把病人分成两种状态：多发性转移状态或寡转移状态。对于寡转移状态，放射治疗应提前更早介入。另外，目前在全身治疗有效的情况下，很多病人会出现一种所谓的寡进展，即全身治疗手段可能对身体内其它多数病灶有作用的情况下，出现该病灶或者相对较少病灶的耐药。这种情况下，可能原来的全身治疗手段不变再加上局部的治疗手段，包括放射治疗为主的局部治疗手段可能会使得患者有更长的PFS时间，甚至更长的总生存时间。

强强联手——放疗与免疫治疗在临床中的正确联用

在临床实践中，放疗与免疫治疗存在协同作用，但放疗剂量和分割方式的不同会对肿瘤免疫反应带来不同的影响，照射部位又与肿瘤免疫相关，因此，联合肿瘤免疫治疗的时机则显得尤为重要，这些难题也正是临床实践和临床试验设计中存在的困惑。然而，若想解决这些难题，需要很大的数据量，基于多种试验结果才能做出分析，如放射治疗联合免疫治疗的最佳时机，放射治疗剂量的选择等。以一个较简单的临床前基础研究为例，采用同一种黑色素瘤细胞株，若进行15Gy单次照射处理，此时若采用免疫终点研究的指标为抗原递呈细胞（APC细胞）的浸润丰度，会发现15Gy单次照射更好。但同一株细胞采用另一个免疫研究的终点，如效应性T细胞的浸润丰度或免疫抑制细胞Treg细胞的浸润丰度，结果表明15Gy单次照射并非最好，而分为两到三次去照射会更好。由此可知，在基础实验中都存在许许多多的困惑，需要有更多数据来支持临床的选择。尽管如此，对于以上问题也有一些临床数据的提示。如2017年在ASTRO上公布的一项样本量相对较大的数据，有700多例来探索或回顾性分析免疫治疗联合放射治疗过程中，放射治疗剂量分割程度的选择。过去传统的常规分割在晚期肿瘤中的使用相对较弱，所以建议采用较大的分割。但具体的分割程度仍不易确定，如单次照射20Gy还是30Gy？若分割剂量使得单次剂量过大，可能会导致免疫原性反应诱发效果不好。因此目前为止，临床上的使用剂量大部分采用5Gu到10Gy单次分割剂量的照射手段和方法，但不同瘤种采用不同剂量仍存在很大瓶颈，个体化治疗知易行难。

放疗部位的准确性在肿瘤治疗过程中也十分重要。不同部位器官的免疫原性不同，如肝脏是一个免疫器官，其免疫原性相对较强，但乳腺的免疫原性就相对较弱。现在基础研究较少，一些结论部分来自于数理建模推测，此外还有相关Ⅰ期临床实验中采用CTLA-4抗体联合放射治疗中所做的中间指标回顾性分析，不同器官治疗反应不同，肝脏免疫原性较强，对其放射病灶进行放疗后，可能产生新抗原的释放或抗原递呈作用更强，从而联合免疫更好。但目前为止尚未有很完善的证据，临床实践中的选择多数根据患者的病灶，再加上对于安全性的考虑以及技术上的可控性，从而确定一个具体方案。而时机问题则需要个体化，肿瘤本身免疫微环境不同，免疫原性不同，在选择免疫联合放射治疗时，不同情况不同肿瘤就需要进行个体化的治疗。在过去单纯放射治疗的时代，免疫细胞作用非常大。如裸鼠没有免疫性，所以在裸鼠实验中，在裸鼠上接种的肿瘤，若通过放射线将其照死，需要放射治疗的剂量相当大。但在具有免疫的小鼠中，采用鼠瘤模型探索放射敏感性，结果显示放射剂量相对比较低时肿瘤细胞就能被杀死。其原因就在于具有免疫的小鼠中，肿瘤内部存在淋巴细胞或其它免疫细胞的浸润，从而导致放射敏感性不同。2009年，《Blood》上发表的相关研究表明，肿瘤内部不同淋巴细胞的浸润程度与放射治疗敏感性不同。进一步联想到一些免疫原性很强的肿瘤，如PD-L1表达相对较高的肿瘤，采用免疫诱导的治疗效果很好，因为免疫诱导可以更加强烈的招募外周血中的效应性T细胞进入肿瘤细胞，此时再用放射治疗联用可能使得放射治疗疗效增强。但对于免疫原性相对较弱的肿瘤，本身免疫治疗效果属于免疫荒漠性或者免疫豁免性的人群，可能先做放疗效果较好，其原因在于通过放射治疗改变肿瘤的免疫微环境，改变其本身的免疫表达状况从而使后续免疫治疗的加入能够获得更好的疗效。现阶段已经进入个体化医疗的时代，因此若仅仅讨论对于整个人群先做免疫好还是放疗好，是不够精准的，还需根据个体化差异选择合适的治疗方式，合适的联用方式，合适的续贯或同步方式。

经典犹存——免疫治疗时代仍需放射治疗

在当今免疫治疗时代，合理联用经典的放射治疗，有很大希望能发挥出更大的效能。免疫治疗联合放疗有相互协同的机制，免疫本身可以协同放射治疗的效应，放疗本身也可以协同免疫治疗的效应。临床上获益个案的报道可遇不可求，但仍从中观察到免疫联合放射治疗的远端效应的发生，其中一个非常著名的个案报道来自于2012年黑色素瘤采用CTLA-4的抗体伊匹木单抗联合放射治疗所观察到的远端效应的产生。另外，在局部晚期的非小细胞肺癌中PACIFIC研究所显示出来的在同步放化疗之后加上免疫治疗所带来的PFS以及OS均有极大提高，因此这项研究被欧美人称之为“海啸”，其中的临床数据提示放射治疗和免疫治疗的联合必将是将来一个重要的研究方向。

免疫治疗是全身治疗，放射治疗是局部治疗，全身治疗与局部治疗的联合本就是很好的组合方式。这种组合方式会回避很多趋向于全身的毒性反应，同时这种组合具有空间上的结合作用，因此毫无疑问是很好的组合方式。至于在个体上是否会起到相应作用，目前为止只有来自于局部晚期非小细胞肺癌放化联合治疗以后的免疫巩固治疗的研究。其次，免疫同步治疗以及免疫诱导治疗同时进行，例如免疫同步治疗目前已有四项研究，其中只有一项研究发表在今年的《Lung Cancer》杂志。其他的研究也正在进行中，目前主要观察评估其毒性反应，具体疗效需要进一步Ⅲ期临床试验的研究才能揭示。关于晚期治疗，今年刚刚发表在《JAMA Oncology》上的Pembro-RT的研究，在晚期非小细胞肺癌前线治疗失败后，二线一组采用单纯的Pembrolizumab单抗进行二线治疗，另外一组仅对于单个选择性病灶进行8Gy乘3次的放射治疗后再采用Pembrolizumab单抗，结果显示其总体有效率从18%提高到36%。

在文章中，PFS和OS几乎是从一开始就两组明显分开，尤其PFS。在早期非小细胞肺癌中采用免疫联合放疗是否可以有类似效果，现在得出结论为时尚早。原因在于两派观念正在做一些斗争。众所周知，免疫治疗需要依赖于患者本身的免疫功能原性状况，或是以其免疫系统完整性为基础的一种治疗，免疫治疗不针对肿瘤进行直接杀伤，而是诱导身体免疫细胞杀伤自己肿瘤细胞的原理。因此病人越处于早期，其免疫功能越健全，因此理论上免疫治疗越早参与可能越好。

然而，早期肿瘤免疫逃逸是否归因于免疫治疗目前常谈的PD-1/PD-L1，肿瘤越早期由于其本身突变负荷越低，免疫原性也越弱，这种情况下免疫治疗的参与到底发挥多少作用，目前尚无定论。对此，阿斯利康公司相关研究正准备在国内启动，这是一个全球多中心，采用Ⅲ期随机对照临床研究的方法探索早期非小细胞肺癌采用SBRT是否联合PD-L1抗体Durvalumab所做的治疗随机对照临床研究正在开展。MD安德森的张玉蛟教授随机对照了二期临床研究中已经入组的部分病人，目前尚无结论。只有层出不穷的研究结果才能告诉我们关于放射治疗联合免疫治疗效果的最终答案，让我们拭目以待。