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【大咖说】袁瑛教授专访：MSS型肠癌寻求免疫治疗新突破，REGONIVO研究引领疗效先河

2019年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微卫星稳定（MSS）型肠癌作为冷肿瘤的代表，免疫治疗似乎对其束手无策，很多探索性研究纷纷沉沙折戟。然而2019年ASCO上报告的REGONIVO研究中，采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗后线治疗MSS型肠癌，客观缓解率（ORR）率达33%，颇为惊艳，虽已时隔半年，但依旧为人乐道。【肿瘤资讯】特别采访了浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授，请袁教授详细阐述REGONIVO研究的意义、MSS型肠癌免疫治疗的研究发展方向，并讨论了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗获益的可能机制。

袁瑛

教授

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任

肿瘤学博士博士生导师主任医师

教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

中国抗癌协会转移专业委员会委员

中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

CSCO结直肠癌专家委员会常务委员兼秘书长

卫计委大肠癌MDT工程专家管理委员会常委兼秘书

浙江省医学会肿瘤分会常务委员

浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员兼青委会主任委员

MSS型肠癌免疫治疗的突破方向

袁瑛教授：肠癌免疫治疗与其他实体瘤相比，比较落后，2015年肠癌领域才开始获得免疫治疗数据，近4年几乎所有肠癌免疫治疗的成果都是来自微卫星高度不稳定（MSI-H）型肿瘤，但MSI-H肿瘤只占5%左右，余下95%都是MSS型肠癌，而MSS型肠癌免疫治疗领域一直处于收获较少失败更多的状态。

MSI-H肿瘤免疫治疗有效，是因其DNA错配修复功能缺失，造成细胞内突变大量聚集，产生很多新生抗原，使得免疫治疗药物在这个环境里比较容易发挥作用。现在MSI-H肿瘤，无论是晚期后线治疗、晚期一线治疗的探索以及术前新辅助治疗，都取得了不错的效果，辅助治疗以及晚期一线免疫治疗与标准化疗和靶向治疗的头对头研究均在进行中，前景很好。但是MSS型肿瘤，因为错配修复功能完整，成功的数据并不多，目前MSS型肠癌免疫治疗主要于寄望于两方面研究的突破，一是MSS肿瘤通过其他分子标志物筛选可能对免疫治疗有效的人群，二是MSS型肠癌采用联合治疗手段，包括免疫和传统化疗、靶向治疗联合、免疫和抗血管生成药物联合。特别值得指出的是，免疫和抗血管生成药物联合在其他实体肿瘤中已经有了很好的数据，目前在MSS型肠癌中也有了初步的喜人结果，但需要后期Ⅲ期研究数据进一步验证。

ORR 33%的REGONIVO研究引领MSS型肠癌免疫治疗疗效先河

袁瑛教授：REGONIVO研究是2019年ASCO会议上肠癌领域比较引人注目的研究，原因是REGONIVO研究在MSS型肠癌免疫治疗中有所突破，为MSS型肠癌免疫治疗的应用发展带来了希望。

REGONIVO研究是MSS型肠癌和胃癌免疫治疗的探索性Ⅰb期研究，共纳入25例肠癌和25例胃癌患者，均是标准治疗失败后的患者，采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗，瑞戈非尼有80/120/160mg三个不同剂量组。25例肠癌中，9例获缓解，ORR达36%，去除1例MSI-H的肠癌患者，MSS型肠癌ORR高达33%。众所周知，三线肠癌标准治疗是瑞戈非尼或呋喹替尼，这两个小分子TKI的有效率均不足10%，所以后线33%的有效率确实让临床医生非常兴奋。这项研究还显示，后线瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的PFS达到6.3个月，所以这个数据再次令人惊喜。

同时我们必须看到，这是一项Ⅰb期的探索性研究，MSS型肠癌患者只有24例，所以后续肯定性的结论需要Ⅲ期对照研究数据的支持，目前瑞戈非尼对比瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的研究正在启动中，希望这项研究结果能够续写Ⅰb期研究的成功数据。

免疫治疗与瑞戈非尼协同发挥抗肿瘤作用

袁瑛教授：瑞戈非尼是抗肿瘤血管生成的小分子TKI药物的代表，瑞戈非尼和免疫治疗联合获得成功在肠癌中的确是最早的数据，但在其他实体瘤中抗血管生成药物联合免疫治疗取得良好疗效早有报道，如非小细胞肺癌、原发性肝癌和胃癌。抗血管生成药物和免疫治疗都有改变肿瘤微环境的作用，因此可能通过微环境的改变间接影响肿瘤生长。瑞戈非尼与其他抗血管生成药物的不同在于，它是多靶点药物，除抗血管生成外，还可作用于一些与肿瘤信号传导通路相关的靶点，包括CSF1R靶点。体外研究显示，瑞戈非尼可抑制CSF1R，减少巨噬细胞浸润，因此与免疫检查点抑制剂联合具有协同抗肿瘤效应。但我个人认为，单独CSF1R不能解释瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗肿瘤的全部机制，这只是产生联合治疗效应的部分原因。后续如果联合治疗的作用进一步得到肯定，则有必要进一步探索其协同作用的机制。

多靶点抗血管生成药物与免疫治疗联合是MSS肠癌治疗发展趋势

袁瑛教授：我个人认为抗血管生成药物，特别是多靶点抗血管生成药物与免疫治疗联合一定是未来免疫联合治疗的趋势，而且在其他实体瘤中已经获得了一些成功数据。对于MSS型肠癌，未来研究可能在两方面取得突破，正如前面所述，一是免疫联合治疗，包括与抗血管生成药物联合在内的多种治疗，二是探索分子标志物，现在肠癌中除了MSI-H以外，再无很肯定的标志物，但是今年有一项Ⅱb期研究显示德瓦鲁单抗（durvalumab）和CTLA-4单抗联合，在MSS但TMB相对比较高的肠癌患者中有获益，因此寻找获益标志物也是很重要的一个方向。总体而言，我个人对瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合的这种组合，很有信心，该方案有极大可能为MSS型肠癌治疗带来突破。

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