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【专家访谈】蔡修宇教授专访：SCLC治疗前路多舛不放弃不抛弃共创美好

2019年09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年8月30-31日，由国家癌症中心、中国癌症基金会主办，中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院承办的第八届中美国际肺癌多学科高峰论坛在秋高气爽的北京隆重召开。会议期间，【肿瘤资讯】采访到中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授，蔡教授对近期小细胞肺癌（SCLC)的治疗进展做了全面梳理，同时坚信，只有医生、研究者、制药企业、患者与政府的共同努力，才能创造小细胞肺癌患者更美好的结局。

蔡修宇

副教授，肿瘤学博士，硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心副主任医师
中国临床肿瘤青年委员会(CSCO Young)常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)智慧医疗专家委员会委员
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会员
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会(CACA)肿瘤标志专业委员会委员
广州市中青年肿瘤医师论坛主席
广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会主任委员
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委
广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长
广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会秘书长
Journal of Clinical Oncology 杂志中文版审稿人

小细胞肺癌治疗概况与存在的问题

蔡修宇教授：最近20年来，小细胞肺癌的治疗进展甚微，值得一提的是2002年口服拓扑替康用于SCLC治疗以及2019年IMpower133研究显示免疫治疗在SCLC取得较好疗效。SCLC的一线治疗与二线治疗都面临着很多问题，如一线中国应用较多的EP方案或是欧美应用较多的CAV方案，研究显示EP方案似乎较CAV方案获益略多，但无论如何SCLC的治疗呈现二个特点：一是有效率特别低，二是治疗方案毒性特别大，这2个问题一直没有得到很好解决。此外有关SCLC的生物学行为一直没有充分理解，靶向治疗在SCLC几乎完全空白。我个人认为，SCLC这三方面的问题是未来值得努力的方向，即提高治疗有效率、降低治疗毒性和充分了解SCLC的生物学行为。

新药Lurbinectedin提高治疗有效率

蔡修宇教授：2019年ASCO年会报告了一个非常有前景的新药——Lurbinectedin。它是RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，Ⅱ期研究中客观缓解率(ORR)为35.2%，疾病控制率(DCR)为68.6%，中位应答持续时间（DoR)5.3个月，中位无进展生存期（PFS) 3.9个月，中位总生存期（OS)9.3个月。与历史数据比较，不逊于既往所有治疗方案结果，包括拓扑替康和纳武利尤单抗的研究结果，至少在有效率方面提到了一个新高度。当然这项研究还只是Ⅱ期研究，与一线免疫联合化疗对比结果如何？该药与免疫治疗联合会不会有更好的结果，对SCLC脑转移的安全性与有效性仍不清楚，这些都是未来需要探索的内容。很期待该药的Ⅲ期ATLANTIS研究结果。

CDK4/6抑制剂精准降低化疗骨髓抑制毒性

蔡修宇教授：SCLC现有的化疗方案，如EP方案、CAV方案和拓扑替康方案等，导致3/4级白细胞减少的比例超过50%，是制约临床疗效提高的关键因素。我个人认为，2019年 ASCO年会的8505（摘要编号）研究是一项很具有开拓性的研究，因为肿瘤治疗历史上还没有一个药物是用来精准的降低治疗毒性。这项研究设计在拓扑替康治疗前口服5天CDK4/6抑制剂，并与未使用CDK4/6抑制剂患者的骨髓抑制情况进行比较。这项研究背景是，测序发现几乎所有SCLC都携带RB1缺失，RB1是细胞周期负调控因子，CDK4/6可通过磷酸化RB1蛋白，促进细胞由G1期进入S期，对于RB1正常的造血干细胞，CDK4/6抑制剂可抑制CDK4/6对RB1的作用，使得细胞停留在G1期，不能进入S期，细胞周期被延缓。SCLC由于RB1缺失，CDK4/6抑制剂对细胞周期无抑制作用，所以SCLC细胞可继续增殖，化疗药物对其仍有杀伤作用。研究结果显示，使用CDK4/6抑制剂患者的3/4级骨髓抑制下降一半，G-CSF的使用下降一半，血小板输注下降超过20%，两组患者的PFS与OS无差别，说明CDK4/6抑制剂只保护骨髓功能，对SCLC细胞无保护作用，不影响化疗药物对小细胞肺癌的杀伤作用。

SCLC免疫治疗持续火爆

蔡修宇教授：免疫治疗一直为大家关注，2019年ASCO年会SCLC免疫治疗进展有两个特点：一是初步明确PD-L1表达并不能预测SCLC免疫治疗疗效，TMB很可能是SCLC免疫治疗疗效预测的有效标志；二是除了PD-1/PD-L1免疫检查点外，另一个免疫检查点LAG-3的抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗多种类型肿瘤，包括SCLC在内的整体有效率27%，这是目前SCLC二、三线治疗比较好的治疗结果。此外，阿斯利康公司公布的一项Ⅱ期研究中采用tremelimumab+德瓦鲁单抗±SBRT二线治疗SCLC,期待如同PACIFIC研究一样得到较好结果，该研究同时对一些生物标记物作了探索，如CD4与CD8阳性T细胞的浸润。BMS公司的BIOLUMA研究采用纳武利尤单抗+伊匹单抗联合二线治疗SCLC,研究结果显示，双免治疗更适合高TMB患者，我个人认为高TMB应定义为≥20更恰当，这一点仍需更多探索。

其他研究进展

蔡修宇教授：8555（ASCO摘要编号）研究探讨了SCLC的维持治疗，在这项Ⅱ期研究中，采用蒽环类药物amrubicin进行维持治疗，对广泛期SCLC也显示出较好的疗效。8513（ASCO摘要编号）研究同样是一项Ⅱ期研究，采用蛋白酶体抑制剂与伊立替康联合二线治疗SCLC,其OS与PFS数据亦可圈可点。采用脂质体包裹伊立替康二线治疗SCLC,这是一项Ⅰ期临床研究，PR患者33%，DCR患者58.3%，意味着剂型改善可提高疗效。国内也报告了一些SCLC治疗的研究，如阿帕替尼治疗≥二线失败的广泛期SCLC,2019年ASCO上也公布了相关数据。此外韩国的一项SCLC伞研究，采用生物标志物驱动，AZD1715、AZD2014与AZD2811单药治疗复发SCLC,这种以标志物为驱动进行的伞研究，可能是探索SCLC生物学行为与治疗选择的非常好的方式。8559研究显示，PIK3基因突变和MYCN扩增与SCLC的不良预后相关，这些改变有望成为潜在的治疗靶点。我个人认为SCLC的治疗，与其他瘤种相比，虽然远未达成熟，但只要我们坚持一步步认真走下去，通过一点点的累积与进步，必然会在未来为患者创造一个更美好的结果。