基因组不稳定性（genomic instability）是许多癌症发生发展的源头。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的重要特点为普遍存在的BRCA突变及所导致的基因组的不稳定。PARP抑制剂（PARPi）用于BRCA突变的肿瘤可以产生协同致死作用，导致双链DNA断裂，从而实现杀伤肿瘤的作用。目前PARPi奥拉帕利（olaparib）在晚期gBRCA突变，HER2阴性乳腺癌中已完成的Ⅲ期OlympiAD临床试验，显示出PARPi的获益。基于OlympiAD研究，美国FDA、欧盟EMA及日本PMDA均已经批准奥拉帕利用于BRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者。期待奥拉帕利尽早在中国获批，给众多中国乳腺癌患者带来更多选择。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主任委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员
基于OlympiAD研究，TNBC的精准治疗之路已经开启
三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的10%~20%，多见于年轻患者、肿瘤较大、病理分级较高、诊断时常伴有淋巴结转移，生物学上侵袭性较强。TNBC患者早期远处复发率较高，5年生存率较其他亚型患者更差。因此，探寻TNBC的治疗靶点是临床的重要研究课题。在TNBC的治疗中，目前最重要的治疗靶点当属BRCA突变，来自中国乳腺癌患者的研究数据显示，TNBC中BRCA基因变异频率约为11%。
OlympiAD研究则对PARPi奥拉帕利在gBRCA突变的TNBC患者和HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性进行了研究。2018年1月，基于OlympiAD研究数据，美国FDA首次基于乳腺癌患者的胚系BRCA突变获批了奥拉帕利治疗，这也揭开了TNBC乳腺癌精准治疗的序幕。
合成致死——PARPi可治疗BRCA突变型肿瘤
PARP的全称是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。合成致死（synthetic lethality）的理念指出，单个基因突变不会对细胞生存产生明显影响，但两种关键基因损伤同时发生会导致细胞死亡。
图1. PARP的作用机制
BRCA1/2是肿瘤的抑癌基因，当出现胚系杂合性突变时，会出现增加某些癌症的发病风险，包括乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌。BRCA1/2 蛋白是参与同源重组修复（HRR）是DNA损伤反应中最佳的修复手段，携带BRCA胚系突变的肿瘤，相比于BRCA野生型肿瘤，表现为体细胞的失活性突变，因此HRR缺陷。当肿瘤细胞同时面临PARP抑制和BRCA缺失，会产生协同致死作用，从而导致双链DNA的断裂。在临床前研究中发现，BRCA突变的肿瘤模型，给予PARP抑制剂处理会产生严重的协同致死效应。目前，PRAP抑制剂用于BRCA1/2突变肿瘤的协同致死效应已经得到临床的验证，FDA已经批准了3个PARP抑制剂（奥拉帕利，rucaparib和niraparib）用于卵巢癌治疗，此外奥拉帕利还获批用于gBRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。
OlympiAD研究证实奥拉帕利较标准化疗能使BRCA突变的TNBC患者中位PFS提高69%，降低超过40%的疾病进展和死亡风险
纵观PARP抑制剂目前在乳腺癌中的研究，选择的人群主要为TNBC或Luminal A型或Luminal B/HER2阴性型，携带BRCA1/2突变患者。目前奥拉帕利治疗gBRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌的Ⅲ期OlympiAD临床试验已经证实其疗效与安全性。
OlympiAD研究入组了gBRCA突变的晚期乳腺癌，入组条件包括：患者为TNBC或HER2阴性，ER/PR阳性；转移性乳腺癌，接受≤2线化疗，且既往的接受的化疗必须包括蒽环类和紫杉类（HR+患者也必须接受过至少1种内分泌治疗）；如果患者已经接受了铂类药物治疗，必须满足治疗期间无疾病进展或（新）辅助治疗和随机化治疗至少间隔12个月；ECOG评分0～1；至少有一个病灶可通过RECIST V1.1进行评估。入组患者随机2:1分配接受奥拉帕利单药或医生选择的治疗（TPC）。分层因素包括：转移性乳腺癌既往的化疗方案、激素受体（HR）状态和既往铂类药物治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS；次要终点包括OS、PFS2、ORR、HRQoL、安全性和耐受性等（图2）。
图2. OlympiAD研究设计
研究于2014年3月和2015年10月间，在19个国家招募了302例患者，其中奥拉帕利组和TPC组分别为205例和97例。两组患者的基线特征均衡，总体人群中，入组患者激素受体阳性和TNBC比例分别为50.2%及49.8%；骨转移比例为7.8%，其他部位转移比例为92.2%；转移性乳腺癌阶段接受化疗比例为71.2%，1/3患者既往接受含铂方案治疗。在主要终点上，经盲态独立中心评审评估显示，相比于TPC，奥拉帕利治疗显著改善了PFS，两组的mPFS分别为7.0个月和4.2个月（HR 0.58；95%CI：0.43，0.80；P=0.0009），即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。在次要终点PFS2的评估上，相比于TPC，奥拉帕利治疗的PFS2显著提高（mPFS2分别为13.2个月和9.3个月；HR 0.57；95%CI：0.40，0.83；P=0.0033），表明在首次进展后仍然获益。这一研究结果显示，尽管TPC组有6%的患者在后续治疗中接受了PARP抑制剂作治疗，奥拉帕利组患者PFS2获益仍得到了维持。另一次要终点ORR对比显示，奥拉帕利组明显更高，达到60%，相比之下，TPC组为29%。考虑到OlympiAD研究入组患者既往接受了多线的治疗，PFS及ORR的获益足够令人惊艳，期待在更早线人群的临床数据的早日公布。
亚组分析显示，在所有预先设定的亚组中，均观察到疾病进展或死亡风险的降低。单独分析亚洲人群数据，也与总体人群数据一致。根据患者的化疗史进行分析显示，既往解救治疗未接受过化疗的患者，奥拉帕利组中位OS为22.6个月，而TPC组中位OS为14.7个月（HR 0.51；95%CI：0.29，0.90；P=0.02），奥拉帕利组ORR达到64%，而TPC组ORR仅为11.8%，奥拉帕利组获益更大，这也提示尽早应用，患者获益更佳（图3）；无论此前是否应用过含铂化疗，奥拉帕利在PFS、OS等多个有效性终点均达到一致获益（图4）。单独分析HR＋和TNBC患者，奥拉帕利组的疾病进展风险都有降低。对于TNBC患者，奥拉帕利组能够降低57%的风险，两组患者风险比为0.43（95%CI：0.29，0.63；图5）。OlympiAD研究入组87例亚洲人群患者，亚洲人群的获益与总人群一致，是第一个在亚洲人群数据的Ⅲ期研究。
图3. 既往解救治疗未接受过化疗的患者获益似乎更大
图4. 无论此前是否应用过含铂化疗，奥拉帕利多种有效性终点均达到抑制获益
图5. 亚组分析显示，对于TNBC患者奥拉帕利组对比TPC组降低疾病进展或死亡风险
生活质量评估显示，奥拉帕利组治疗期间健康相关生活质量（HRQoL）显著优于TPC组，且患者总体的生活质量恶化时间晚于TPC组。安全性和耐受性分析显示，奥拉帕利组对比TPC组，1~2级不良事件（AE）发生率稍高（60.5% vs 46.2%），≥3级AE发生率较低（36.6% vs 50.5%），因AE导致停药的患者比例均较低（4.9% vs 7.7%）。
另有一项EMBRACA研究同样是对PARPi在晚期gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌的临床研究。2019年ASCO报道的一项研究针对OlympiAD和EMBRCA研究数据进行Bayesian固定效应非直接疗效对比。疗效分析显示两者的PFS没有差别（PFS：HR 1.09，95%CI：0.72，1.65）。但是安全性分析显示奥拉帕利相对于EMBRCA研究中talazoparib血液学毒性及脱发副作用较低，两者在AE相关的停药上没有观察到差异（0.93；95%CI：0.25，3.42）。
不断探索——PARPi联合方案显著提升转移性TNBC患者ORR
2019年ASCO年会，一项回顾性分析显示，对于gBRCA突变型患者使用CDK4/6抑制剂的效果较差，这也提示gBRCA突变患者激素受体阳性乳腺癌由于BRCA的突变可能导致其信号通路有别于非突变人群，可能需要其他治疗方案。而对于预后较差的转移性TNBC患者，新的治疗方法仍在试验当中。既往TOPACIO/KEYNOTE-162对入组的TNBC患者选择PARPi奥拉帕利联合PD-1单抗帕博利珠单抗，结果显示，gBRCA亚组中ORR和DCR分别为60%和80%，均高于总体人群（ORR：28%和DCR：50%）。另一项PARPi奥拉帕利联合PD-L1抑制剂durvalumab在转移性BRCA野生型TNBC乳腺癌的Ⅱ期临床试验正在进行，主要终点奥拉帕利联合durvalumab的ORR达到63%。另外还有对于PARPi联合吉西他滨和卡铂（BRAVO试验）、PARPi或安慰剂联合化疗（BROCADE试验）等临床试验正在进行当中。
不仅仅是晚期乳腺癌，PARPi用于早期乳腺癌新辅助治疗的相关临床试验亦在进行当中。2019年ASCO年会汇报的GeparOLA研究入组HER2阴性早期乳腺癌患者，这些患者同时携带t/gBRCA突变或HRD高评分，随机使用奥拉帕利+紫杉醇或卡铂+紫杉醇进行新辅助治疗，主要终点是pCR率。亚组分析显示，奥拉帕利组在年轻患者亚组较对照组取得了更好的pCR率，HR+亚组也较对照组取得了更高的pCR率，达到了52.6%。
国内新适应证的获批将给中国乳腺癌患者新选择
BRCA突变是三阴性乳腺癌的重要治疗靶点。临床前研究证实了PARPi作用于BRCA突变型肿瘤可以产生协同致死效应，OlympiAD研究结果从临床角度进一步证实了PARPi奥拉帕利在gBRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者中的作用。目前奥拉帕利已经美国FDA、欧盟EMA及日本PMDA批准，获批乳腺癌适应证，期待PARP抑制剂尽早在中国获批，延长患者的生存时间，造福更多的乳腺癌患者。
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