第68例
妊娠相关性乳腺癌(pregnancy associated breast cancer，PABC) 虽然发病率不高，但是处理其来较为棘手。一方面需要保证母体和胎儿的平安，另一方面需要积极控制住肿瘤的发生发展。对于PABC患者，肿瘤科、妇产科、儿科、普通外科医师等多学科团队的协作和共同配合非常关键，多学科团队对母婴的健康监测和乳腺肿瘤的治疗也应该贯穿于PABC患者的整个孕期和产褥期。妊娠相关性乳腺癌(pregnancy associated breast cancer，PABC) 虽然发病率不高，但是处理其来较为棘手。一方面需要保证母体和胎儿的平安，另一方面需要积极控制住肿瘤的发生发展。对于PABC患者，肿瘤科、妇产科、儿科、普通外科医师等多学科团队的协作和共同配合非常关键，多学科团队对母婴的健康监测和乳腺肿瘤的治疗也应该贯穿于PABC患者的整个孕期和产褥期。
河北医科大学第四医院副院长
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华预防医学会妇保分会乳腺疾病预防专家组委员
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会常委
河北省抗癌协会常务理事
河北省医学会肿瘤学会副主任委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
河北省医学会外科分会乳腺学组组长
河北省肿瘤学会肿瘤转移专业委员会肿瘤心理专业委员会常委
河北省医师协会外科分会常委
《临床外科杂志》、《实用癌症杂志》、《中华医史》等杂志编委、常务编委等
河北医科大学第四医院 乳腺中心 医师
基本病史及穿刺
患者女性，27岁，于2017年6月主因“发现右乳肿物3天，孕26+3周入院。” 既往体健，否认慢性病、传染病史。
入院查体：双乳基本对称，未见皮肤红肿及浅表静脉曲张，未见橘皮样变及酒窝征，右乳外上距乳晕边缘3cm处可触及5cm×4cm肿物，质硬，边界不清，活动度较差，与皮肤粘连，与胸壁无粘连。右腋下可触及直径约2cm肿大淋巴结，质硬，活动度尚可。左乳未触及肿物，左腋下及双锁骨上未触及肿大淋巴结。
影像学检查示：①血肿瘤标记物：CEA 0.47ng/ml、CA125 25.13ng/ml、CA153 17.87ng/ml。②乳腺超声示：右乳外上腺体层可见一实性占位，大小约4.4cm×3.8cm×2.3cm，BI-RADS 5类。右腋下可见多发淋巴结肿大，最大约2.3cm×1.3cm。右乳内乳区和右锁骨上下多发淋巴结肿大。③肝脏超声、肺部CT、心脏超声未见异常。
患者排除明显禁忌，行超声引导下右乳肿块穿刺活检术，病理示：（右乳肿块）乳腺浸润癌。免疫组化结果：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67 （20%）。结合患者病史、影像学检查和病理穿刺结果，目前诊断为：1.右侧乳腺浸润性癌（cT2N3M0 ⅢC期）右腋窝和右锁骨上淋巴结多发转移，2.宫内孕26+3单活胎。
治疗史
1.术前新辅助治疗及剖宫产
结合患者病史，特别是目前正处于妊娠阶段，与患者及家属沟通，于2017年7月起行术前新辅助化疗，方案为吡柔比星联合环磷酰胺，具体用法为：吡柔比星90mg(50mg/m2) 静滴第1天，环磷酰胺800mg (600mg/m2) 静滴第1天。考虑到靶向药物曲妥珠单抗的药物致畸可能，慎重起见未使用曲妥珠单抗。2017年8月2周期治疗后评估：乳腺超声示：右乳外上腺体层实性占位，大小约3.7cm×3.2cm×2.7cm，BI-RADS 6类，右腋下多发淋巴结肿大。右乳内乳区、右锁骨上下多发淋巴结肿大。结合查体和影像学检查，综合疗效评价为病情稳定(stable disease，SD)。
患者2017年8月入住产科病房，孕34+2周第一胎要求终止妊娠。诊断为：1，孕1产0孕34+2周头位无产兆，2.右乳癌cT2N3M0 ⅢC期。于8月30日行子宫下段剖宫产术，分娩出一活男婴，体重2310g，身长42cm。术后患者恢复良好。
患者于2017年9月再次复诊：①血肿瘤标记物监测：CEA 0.87ng/ml、CA125 58.10ng/ml、CA153 31.99ng/ml。②乳腺MRI示（图1）：右乳外上象限肿物，大小约3.1cm，BI-RADS 6类，右侧腋窝淋巴结肿大。③乳腺超声：右乳外上腺体层实性占位，大小约4.8cm×3.7cm×2.5cm，BI-RADS 6类，右腋下多发淋巴结肿大，右乳内乳区、右锁骨上下多发淋巴结肿大。④头颅、胸部、腹部CT、骨扫描等检查未见明显异常。结合患者既往治疗和妊娠病史，此次住院后调整治疗方案为：
紫杉醇脂质体、洛铂联合曲妥珠单抗治疗。具体用法为：紫杉醇脂质体 330mg 静滴第1天，洛铂60mg静滴第1天，曲妥珠单抗首剂：584mg 静滴第1天，后续：438mg 静滴第1天。2周期治疗后复查：①血肿瘤学标记物：CEA 0.39ng/ml、CA125 21.61ng/ml、CA153 18.53ng/ml。②乳腺MRI示：右乳外上象限肿物，对比前片病变明显缩小，大小约为1.5cm×0.9cm，右侧腋窝淋巴结多发小淋巴结。③乳腺超声：右乳外上腺体层实性占位，大小约为2.5cm×2.3cm×1.1cm，BI-RADS 6类，右腋下多发淋巴结肿大，右乳内乳区、右锁骨上下未探及肿大淋巴结。余头颅、胸部、腹部CT未见明显异常。综合疗效评价为部分缓解(Partial Response，PR)。4周期后复查：①血肿瘤学标记物：CEA 0.73ng/ml、CA125 13.40ng/ml、CA153 22.49ng/ml。②乳腺MRI示：右乳外上象限结节，大小约0.8cm×0.8 cm×1.3cm，对比前片病变略缩小，右侧腋窝多发小淋巴结。③乳腺超声：右乳外上腺体层实性占位，大小约1.4 cm×1.0 cm×1.5cm，BI-RADS 6类，右腋下多发淋巴结肿大。右乳内乳区、右锁骨上下肿大淋巴结未探及。综合疗效维持评价为PR。
图1 患者乳腺MR（左：2017-09，右：2017-11）
2.手术治疗
排除明显禁忌，患者于2017年12月行右乳癌改良扩大根治术+右锁骨上淋巴结清扫术，过程顺利。术后病理示：乳腺组织17 cm×15 cm×5cm，梭形皮肤11cm×4cm，距乳头2cm上方可见一直径1cm灰白质韧区，瘤床处可见少许乳腺浸润性导管癌（MP4级），可见脉管瘤栓，未见明显神经受侵，底缘（-），乳头（-），淋巴结：第一水平3/17，第二水平0/1，第三水平1/1，内乳区淋巴结0/1，锁骨上淋巴结2/6；内乳区软组织，锁骨上软组织，肌间软组织均为（-）。免疫组化：ER（强阳性40%），PR （强阳性20%），HER2（3+），Ki-67（30%）。结合患者病史、手术病理结果，目前诊断为：1.右乳腺癌根治术后yp T1N3M0 Ⅲc期，2.剖宫产术后。
3.术后治疗
患者术后于2017年12月起行期紫杉醇脂质体、洛铂联合曲妥珠单抗治疗，2周期化疗结束后给予局部放疗同时联合内分泌及曲妥珠单抗治疗。目前定期复查未见明显转移或复发征象。
图2 患者治疗流程图
总结
患者青年女性，处于妊娠期。2017年6月主因“发现右乳肿物3天，孕26+3周入院。”超声引导下右乳肿块穿刺示：（右乳肿块）乳腺浸润癌，免疫组化：ER（-），PR(-)，HER2（3+），Ki-67 (20%)。2周期吡柔比星联合环磷酰胺方案治疗后评价SD。后行剖宫产术，分娩一活男婴。2017年9月起行4周期紫杉醇脂质体、洛铂联合曲妥珠单抗治疗，2周期PR，4周期维持PR。2017年12月行右乳癌改良扩大根治术+右锁骨上淋巴结清扫术，术后病理示：可见一直径1cm灰白质韧区，瘤床处可见少许乳腺浸润性导管癌（MP4级），见脉管瘤栓，淋巴结6/26枚。免疫组化：ER（强阳性40%），PR （强阳性20%），HER2（3+），Ki-67（30%）。术后继续完成2周期化疗联合靶向治疗，结束后给予局部放疗同时联合内分泌及曲妥珠单抗治疗。目前定期复查未见明显转移或复发征象。
点评专家
福建医科大学附属协和医院乳腺外科
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第五、六、七届委员
中国医师协会临床精准医疗专委会乳腺癌分会委员
海峽两岸医药卫生交流协会乳腺专业委员会执行主任委员
福建医学会外科分会乳腺专业组副组长
福建中医药学会乳腺病分会副主任委员
福建医学会科学普及分会副主任委员
点评
患者青年女性，处于妊娠期。首诊行由乳肿物穿刺，提示为ШC期乳腺癌。结合NCCN 2019 V1乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019》，患者的化疗、靶向治疗、手术、放疗及内分泌的序贯治疗是较为合适和有效的，结合患者妊娠病史，此病例比较有特点。
(1）妊娠相关性乳腺癌是棘手的问题
妊娠相关性乳腺癌（PABC)是指妊娠期及产后12个月内诊断的乳腺癌[1]。妊娠相关乳腺癌约占妊娠总次数的3/10 000-1/3 0000。PABC患者常表现为无痛性肿块或局限性增厚，偶尔也有乳头溢液。妊娠期乳房增大明显，乳腺的密度及结节也会相应地增加，因此肿块不易早期发现，临床医师也容易忽视。乳腺癌是一种与体内激素水平相关的疾病，妊娠期激素环境的改变能刺激乳腺癌的迅速生长。因此，妊娠相关乳腺癌的临床处理和是否选择终止妊娠显得尤为重要。到目前为止，尚无确切的证据证明终止妊娠可以提高妊娠相关乳腺癌患者的生存率。手术、放疗、化疗、内分泌和靶向治疗是乳腺癌主要的治疗手段，但不同的治疗手段对妊娠相关乳腺癌的影响存在差异。
目前认为，超声检查是妊娠相关乳腺癌对乳腺、腹部器官和盆腔检查的优选手段。妊娠期乳腺MRI检查的有效性与安全性尚需进一步的评价。既往一直不建议妊娠期常规使用乳腺MRI检查，至少在早孕期不建议使用。但2013年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)在癌症、妊娠和生育临床实践指南中提到，在其他诊断手段不能确诊或有可疑的骨、脑转移的情况下，也可考虑使用MRI检查，但MRI检查时不能使用影像显像剂[2]。由于妊娠对患者体内的血清肿瘤学指标，尤其是CA125和CA153的影响很大，因此不能作为妊娠相关乳腺癌诊治的参考指标。
(2）妊娠相关性乳腺癌的化放疗处理原则
化疗药物对胎儿有致畸、流产、宫内生长发育迟缓、羊膜早破和早产等不良影响。化疗药物在妊娠期会产生一定的药物动力学改变。孕早期是胎儿器官形成的时期，此时应用化疗药物最容易发生不良后果。孕早期使用化疗药物致畸率可高达20％[3]。到目前为止，蒽环类药物是妊娠相关乳腺癌化疗中的第一选择。有研究显示，蒽环类药物在实体肿瘤患者的孕、中晚期使用较为安全，但在孕早期使用仍然会产生较多并发症，且胎儿的化疗毒副作用风险与药物剂量存在明显的相关性。目前，在治疗乳腺癌含蒽环类药物的化疗方案中，哪种化疗方案在妊娠期更安全尚不明确。紫杉类药物（紫杉醇、多西他赛）动物实验表明，其透过胎盘的浓度较低。既往因紫杉类药物在妊娠期使用的病例数有限，在没有充足的信息可以证明其安全性之前，妊娠期慎用紫杉类药物。因此患者在术前新辅助治疗时优选吡柔比星联合环磷酰胺是非常合适的，尽管在治疗2周期后取得的效果并不明显，但妊娠状态对其的治疗有很多药物是有禁忌的，故没有采用。妊娠相关乳腺癌化疗需考虑到孕期药物代谢动力学改变、胎儿本身和羊水重量对孕妇体重的影响。妊娠相关乳腺癌最后一次化疗与分娩的间隔时间至少3周，以避免产程中出现中性粒细胞减少。孕妇在孕34周后就有可能随时分娩，在孕33周后原则上不予化疗。
妊娠相关乳腺癌尽量避免放疗，应延期至分娩后开始放疗。辐射对胎儿的影响与辐射剂量、照射野范围和胎龄等因素有关。因此，大部分的妊娠相关乳腺癌患者若在分娩前手术应接受改良根治术，以避免保乳术后的乳房放疗。保乳术适用于晚孕期的患者，在产后可以接受放疗。对于孕早期仍选择保乳治疗的患者，必须考虑到术后超过6个月行放疗带来的复发风险增加的问题。
(3)尽早明确HER2状态，尽早治疗
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，这类肿瘤绝大部分依赖于HER2通路来驱动肿瘤细胞的增殖，约20％～30％的乳腺癌患者存在HER2基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，预后不良。随着驱动基因重要性的不断增强，首先明确判断HER2状态称为分子分型的重要原则。目前病理切片常规会进行HER2检测，HER2阳性的定义为：免疫组化为HER2(3+)或HER2（2+）进一步HER2原位杂交(in situ hybridization, ISH)检测为阳性。在临床工作中，应告知所有HER2阳性复发/转移乳腺癌患者及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。
新辅助治疗作为一种有效的治疗方式，能明显改善局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌的远期预后，同时能提高保乳率，增强患者对治疗的信心。当前CSCO指南2019年版HER2阳性乳腺癌术前治疗适应证主要有以下几点：满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：①肿块较大（＞5cm）；②腋窝淋巴结转移；③ HER2阳性；④三阴性；⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。此外，肿物＞3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。大部分专家认同，仅以HER2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm，或可以加入严格设计的临床研究。患者在初次就诊时肿块较大，难以手术，所以积极予以新辅助治疗是合适的。对于HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，既往NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。患者穿刺免疫组化：HER2（3+），是明确抗HER2治疗的指征，但为妊娠状态，是否积极抗HER2治疗就需要全盘把握。既往研究表明曲妥珠单抗在怀孕早期不会透过胎盘，对孕早期胎儿器官的形成影响相对较小，但孕中、晚期使用曲妥珠单抗会增加羊水减少的风险，ESMO建议分娩后再开始曲妥珠单抗的治疗[4]。对于曲妥珠单抗使用过程中意外怀孕又有保留胎儿愿望的乳腺癌患者，ESMO指南并不鼓励其终止妊娠，但建议患者在后续的妊娠过程中停止使用曲妥珠单抗，但是这样的建议尚无明确的循证医学证据支持。所有曾接受过化疗、内分泌和靶向治疗的绝经前乳腺癌患者，均应建议其主动避孕。
总而言之，HER2阳性乳腺癌患者的抗HER2治疗确实在实际治疗中起到了中流砥柱的作用，充分印证了临床中抗HER2治疗的重要意义。该病例基于指南规范，同时又基于临床现实合理调整的成功病例，很有启示。对于HER2阳性型妊娠相关乳腺癌患者来说，强调了抗HER2治疗的必要性和重要性，又照顾到了母亲和胎儿二者的健康，尽量避免使用已知的具有致畸性的诊断和治疗。
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5. 朱文谋,涂刚,陶隆钦.14例妊娠期乳腺癌的诊疗体会及文献回顾[J].癌症进展,2019,17(1):93-96.
6. 靳继海,刘玉娟,王强.妊娠相关乳腺癌的临床和病理特点及预后的影响因素分析[J].东南大学学报（医学版）,2018,37(3):440-444.
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