本周35 under 35 进入1V1环节，百强选手两两PK，互相点评对方的首轮参赛作品，肿瘤医生App也将全程为您展示本轮PK盛况！
【35 under 35 ASCO基层服务解读】高玉杰医生：宿一院病例汇报
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对于睾丸生殖细胞肿瘤本人临床接触甚少，点评谈不上，我在此和大家共同复习一下睾丸生殖细胞肿瘤相关知识，有不对的地方还希望导师，同仁批评指正。
睾丸生殖细胞肿瘤( testicular germ cell tumor，TGCT) 是最常见的睾丸实体肿瘤之一， 多见于20～39 岁青年男性 。国际疾病分类肿瘤学根据组织学将其分为精原细胞肿瘤和非精原细胞肿瘤，其中非精原细胞肿瘤包括胚胎癌、畸胎瘤( 成熟型及未成熟型) 、绒毛膜癌、卵黄囊肿瘤( 内胚窦瘤)。当出现2种或2种以上成分时，称为混合性生殖细胞肿瘤 ( mixed germ cell tumor， MGCT) 。MGCT成人多见，约占TGCT的 30%～50% ( 仅次于精原细胞瘤) 。MGCT的发病率有地区和种族差异，中国发病率较低，临床上精原细胞瘤常见，其对放疗和化疗均比较敏感，预后较好。而MGCT属于非精原细胞瘤，其组织学成分较复杂，多含有2～4种肿瘤成分，临床较少见。
国际生殖细胞癌协作组根据肿瘤原发部位、内脏转移情况、肿瘤标志物水平等将睾丸癌的预后划分为低危、中危及高危三组。目前普遍方案是低危患者给予3周期BEP（博来霉素+依托泊苷+顺铂）或4周期EP（依托泊苷+顺铂）方案化疗，中高危患者给予4周期BEP方案治疗。睾丸癌治疗目标是治愈，早期低危患者选用低毒方案就能取得良好的效果，而晚期中高危患者采用经典方案治疗效果差强人意，仍有20%～30%的患者出现疾病进展或复发，主要集中在晚期（TNM分期为Ⅲ期）患者。
在高危生殖细胞肿瘤中，约20%～30%的患者无法从传统顺铂治疗而治愈，仅有不到50%的患者可能从4周期的BEP治疗中获得持久的完全缓解。郭军教授团队曾发表了一篇TIP方案一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤的回顾性分析指出TIP方案一线治疗晚期中高危睾丸生殖细胞肿瘤较既往报道提高了患者的PFS率和OS率，不良反应可控，然而确立为一线方案仍需大样本临床研究。
对于既往化疗后未完全缓解、预后不良的患者二线首选参加临床试验，其次可选择的方案有：VIP（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂）或VelP（长春碱+异环磷酰胺+顺铂）或大剂量化疗。 有研究表明TIP（紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂）的联合方案既往被用于睾丸原发生殖细胞肿瘤经治后复发的二线治疗，优于传统的挽救化疗方案（例如VIP或VelP）。但尚不清楚在复发病变患者的二线化疗中，大剂量化疗是否优于标准剂量化疗。既往接受过高强度治疗、顺铂耐药或难治性生殖细胞肿瘤的患者姑息性化疗可以选择吉西他滨联合紫杉醇和/或奥沙利铂方案，或者选择依托泊苷口服治疗。
2002年第十届国际疼痛大会上达成共识：疼痛被列入五大生命指征。我们都知道三阶梯的基本原则：按阶梯给药，口服给药，按时给药，个体化给药，注意具体细节。但是按阶梯给药不是循阶梯给药！本例患者2019-5-28 NRS评分6分，给予奥施康定50mg po q12h，疼痛控制欠佳，使用盐酸吗啡泵滴定是否合理或者说是否更优？患者2019-5-28以0.8mg/h吗啡泵入，29日NRS评分5-6分，又以1.2mg/h吗啡泵入，2019-5-30日调整为奥施康定60mg po q12h，疼痛控制不佳，考虑滴定时剂量不足，换算成缓释制剂后仍无法控制患者疼痛。2016-6-1开始芬太尼透皮贴剂及吗啡泵镇痛治疗，NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热会加速芬太尼贴剂的释放，患者目前有发热，此次使用芬太尼透皮贴剂是否合理？包括后续手抖是否与此相关？患者入院后疼痛一致控制不佳，而持续疼痛刺激可导致神经系统的中枢敏化，可能进展为难治性癌痛。
同一患者在癌症的不同阶段，疼痛程度不同，需动态评估疼痛，及时调整治疗。入院8小时内完成首次疼痛评估；轻度疼痛每日评估1次；中度疼痛每日评估2次；重度疼痛每日评估4次；镇痛措施后评估。全面评估内容应包括：疼痛病因、性质、部位、程度、时间、加重或减轻因素、治疗情况及效果、重要器官功能、心理精神状况、对正常活动的影响、家庭及社会支持、以及既往史等情况，在治疗过程中，出现病情变化、或新发生疼痛，以及根据治疗目的需要时进行再次全面评估。癌痛控制目标是“321”原则，即疼痛评分控制在3分以下；24小时内2次爆发痛以上，需增加次日控缓制剂的固定量 ；在1天内完成滴定、控制疼痛。故本例患者可能需要重新进行全面评估，按照患者病情和癌痛缓解药物剂量，制定个体化用药方案， 同时，还应鉴别是否有神经病理性疼痛的性质，是否存在心理问题，考虑联合用药的可能。
【35 under 35 ASCO基层服务解读】朱琳医生：一例初治鼻咽左侧壁非角化性未分化型癌病例
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本例为早期鼻咽癌患者的初始治疗，资料详细，具有典型的代表意义。临床表现描述详细，入院辅助检查基线评估较完善，诊断标注UICC/AJCC第八版/中国2017版分期标准做出诊断，给读者直观感受，评效为完全缓解，呈现了一个相当具有讨论价值的病例。
鼻咽癌是我国最常见的头颈部恶性肿瘤，中国南方和东南亚地区好发，年发病率25~50/10万，与EB病毒感染密切相关，放疗为主的综合治疗为目前治疗鼻咽癌的主要手段，放化疗治疗有三种模式：放化疗同期进行、放疗前化疗（称为诱导化疗）、放疗后化疗（称为辅助化疗）。5年生存率I-IV期可分别为95.5%、87%、76.9%、66.9%。
目前，单纯放疗是早期（I/II期 T1-2，N0-1，M0）患者的标准治疗方式，其中N1患者可酌情考虑配合同步化疗。对于局部进展期（T1-2，N2-3，M0/T3-4，N0-3，M0）以放疗为主，配合以同期化疗为主的综合治疗。
I期鼻咽癌(T1N0)应采用单纯放疗的治疗模式。
II期鼻咽癌(T1N1/ T2N0-1)的治疗存在较大争议。虽然一项前瞻性随机研究证实了同期放化疗的优越性,但放疗仅采用二维照射的技术,并且疾病分期并未采用国际标准的 UICC/AJCC分期。多项回顾性研究显示采用IMRT技术的单纯放疗对于中期鼻咽癌具有很好的治疗效果,但其中T2N1的患者具有较高的远处转移发生率,提示似乎更应该同期联合化疔。
局晚期鼻咽癌应采用同期放化疗的治疗模式,其中顺铂是最常用的药物。2015年MAC-NPC协作组在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）上发表了一项个体数据荟萃分析，该研究纳入19项临床试验共4806例鼻咽癌患者，协作组发现，在放疗的基础上加用化疗可显著提高局部区域控制率、无进展生存率，并降低远处转移率，并可转化为总生存获益。通过亚组分析，研究者发现化疗带来的获益主要来自同期化疗，而在同期放化疗基础上添加辅助或诱导化疗是否可额外增加获益尚不明确。
为了进一步探究最佳的综合治疗模式，MAC-NPC协作组利用同一批数据进行了一项网状荟萃分析，比较了不同治疗模式间的疗效差异，研究结果于2017年发表在美国《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）。在这项网状荟萃分析中，研究者们发现诱导＋同期放化疗，单纯同期放化疗，同期放化疗＋辅助化疗三者间的疗效并无显著差异。
以上两项目前鼻咽癌中最大型的荟萃分析确定了同期放化疗在局部晚期鼻咽癌中的地位，是目前的治疗根基，最新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南亦推荐“同期放化疗＋辅助和（或）诱导化疗”作为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗方案。
尽管有研究表明同期放化疗加辅助化疗较单纯放疗可带来生存获益，但生存获益更多来自同期放化疗，辅助化疗价值并不确切。
诱导化疗继以同期放化疗是局晚期鼻咽癌的另一种治疗模式,临床通常用于Ⅳ期或肿瘤进展期迅速的患者。以往的荟萃分析提示,诱导化疗有助于改善局控,但并没有改善总生存。2016年，马骏团队通过一项前瞻性、多中心随机对照临床研究发现，通过给予3个周期改良的TPF方案(多西他赛60mg/m2,第1天;顺铂60mg/m2,第1天;5-FU 600mg/m2,第1~5天;每3周重复,连续3个周期),能够在IMRT联合顺铂(100mg/m2,每3周1次,连续3次)的同期放化疗基础上显著改善了包括总生存在内的各项研究终点。随后，《柳叶刀·肿瘤》刊发马骏团队研究成果。2018年美国指南采纳了该研究成果，将诱导化疗定为局部晚期鼻咽癌标准治疗方案之一。但是，后来发现三药诱导化疗方案毒副反应比较大，病人出院后容易发生骨髓抑制白细胞下降导致的发热、感染，甚至死亡，而且这种副作用在短时间住院很难发现。
作者给我们做了精彩的展示，接下来我想就本病例发表几点自己的思考。
1. 鼻咽原发灶和颈部淋巴结SUVmax均是鼻咽癌患者的独立预后因素，因此建议在常规检查的基础上，对淋巴结阳性或T3/T4期或症状、体征或生化检查提示可疑远处转移的患者，推荐使用PET/CT明确有无远处转移。
2. EB病毒抗体滴度的动态变化和监测，可以作为鼻咽癌临床诊断、估计预后和随访监控的指标，建议作为基线评估的项目之一。
3. 作者给予患者诱导及同步化疗，可以将患者的身高、体重、体表面积进行描述。
4. 患者为中年女性，根据UICC/AJCC第八版/中国2017版分期标准，患者诊断为鼻咽左侧壁非角化性未分化型癌T2N1M0 II期，分期准确，患者应为鼻咽癌早期患者。根据指南推荐，单纯放疗是早期患者的标准治疗方式，其中N1患者可酌情考虑配合同步化疗。诱导化疗临床通常用于Ⅳ期或肿瘤进展期迅速的患者，鼻咽癌的同期放化疗中顺铂单药，100mg/m2,第1天，每3周重复1次,连用3个疗程，该方案为针对局部进展期(Ⅲ/Ⅳ期)患者的同期放化疗方案。患者为中年女性早期鼻咽癌患者，作者选择诱导治疗是否有待商榷。作者给予诱导化疗2周期后建议应该给予复查，先行评估疗效。同步化疗中作者选择顺铂160mg，如果一天应用，该患者是否可以耐受，同期放化疗期间的主要副反应应该给予表述，是否有胃肠道反应，是否有骨髓抑制，是否有急性放射性黏膜炎及急性放射性皮炎，副反应分级以及处理措施可以进行表述。
5. 针对作者提出随访方案的问题，患者应该定期复查，1-3年内，每3月复查一次；4-5年，6个月复查一次；5年后每年复查一次。随访的内容主要包括：鼻咽+颈部MRI（平扫+增强）、鼻咽镜检查、胸腹部CT或彩超、EBV-DNA拷贝数检测等。
6. 针对作者提出患者出现局部复发或远处转移治疗方案的选择，鼻咽癌是对化疗高度敏感的肿瘤。虽然至今尚无化疗与最佳支持治疗头对头的临床试验，但全身化疗在复发转移性鼻咽癌治疗中的地位已经得到公认。含铂双药化疗是目前复发转移性鼻咽癌的标准一线治疗手段，而一线治疗失败后，可以选择二线化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。
7. 针对作者提出随访过程中如果EBV DNA发生动态变化，但影像学无明显异常，该如何处理的问题。血浆EBV DNA是提示鼻咽癌根治性治疗后肿瘤进展的敏感标志物，即使临床或影像学检查阴性，放疗后血浆EBV DNA阳性往往提示鼻咽癌残留或可能存在亚临床转移远处转移，患者血浆EBV DNA阳性率和拷贝数均高于局部区域复发者，因此治疗后血浆EBV DNA持续阳性或再次升高提示应更关注远处转移。目前，检测EBV DNA难以完全鉴别局部区域复发或远处转移，亦不能提示转移部位，需要进行详细的临床和影像学检查才能确诊。对全面检查未发现肿瘤进展的患者仍需要更积极的密切随访。
【35 under 35 ASCO基层服务解读】任燕珍医生：HER2+晚期胃癌病例讨论
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胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，虽然近年来世界范围内胃癌的发生率和死亡率呈下降趋势，但我国胃癌的发病率及死亡率一直居高不下。由于缺乏典型早期症状, 多数患者就诊时已处于中晚期, 治疗效果并不理想。
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，虽然近年来世界范围内胃癌的发生率和死亡率呈下降趋势，但我国胃癌的发病率及死亡率一直居高不下。由于缺乏典型早期症状, 多数患者就诊时已处于中晚期, 治疗效果并不理想。
ToGA研究[1]入组了594例HER-2 IHC(+++)或FISH阳性患者，包括胃食管连接部癌和胃腺癌患者，随机分为曲妥珠单抗联合5-FU/卡培他滨+顺铂治疗组和单纯化疗组，6周期；中位随访时间17.1个月，结果显示，联合治疗组中位OS较单纯化疗组显著延长（13.8个月vs.11.1个月，HR 0.74; 95% CI 0.60–0.91; P=0.0046）。对于胃癌患者中表达HER-2的亚群，首次在大样本胃癌临床研究中使晚期胃癌患者生存期超过13个月，NCCN及CSCO均推荐曲妥珠单抗联合5-FU/卡培他滨+顺铂为HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗方案（1A类），曲妥珠单抗联合其它一线化疗方案（如奥沙利铂+卡培他滨，或S-1+顺铂）为II级推荐（2B类），在个体化治疗层面开启了胃癌靶向治疗的新篇章。
该病例为老年男性，胃癌多处转移，且HER-2 IHC（3+），可以考虑选择曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂作为一线治疗方案。对于一线治疗已经使用过曲妥珠单抗的晚期胃癌患者，二线治疗时继续使用曲妥珠单抗是否能够获益，目前相关研究数据比较少，跨线应用曲妥珠单抗治疗的获益人群及具体策略，值得进一步探索，目前可以考虑推荐参加相应的临床研究。
REGARD 研究和RAINBOW 研究显示[2, 3]，经一线含铂类和（或） 氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃/ 胃食管交界腺癌，二线应用雷莫芦单抗较安慰剂可延长生存期，不良反应可耐受，雷莫芦单抗已被FDA 批准用于晚期胃癌的二线治疗，我国正在进行Ⅲ期临床研究验证。但该患者HER-2阳性，且一线使用过曲妥珠单抗，又是否适合使用雷莫芦单抗呢？
晚期胃癌的三线治疗中免疫检查点抑制剂的选用已有前瞻性研究结果支持，ONO-4538-12 研究[4]显示与安慰剂相比，Nivolumab 用于治疗复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗，1 年总生存率分别为10.9%和26.2%；基于KEYNOTE-012[5]、KEYNOTE-059 研究[6] 结果，2017 年9 月FDA 批准Pembrolizumab 用于治疗PD-L1 表达≥ 1% 的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌三线治疗。另外，2017 年5 月FDA 批准Pembrolizumab 用于MSI-H 或dMMR 的实体瘤患者的三线治疗，MSI-H 或dMMR 患者ORR 可达46%[7]。最新公布KEYNOTE-061 研究[8]显示与化疗相比，Pembrolizumab 作为二线治疗并不能改善PD-L1 阳性胃癌患者的总生存期；今年ASCO会上报告的KEYNOTE-062研究[9]是一项帕博利珠单抗±化疗对比化疗一线治疗HER-2(-)晚期胃癌的Ⅲ期研究，结果显示，单药治疗方面，帕博利珠单抗单药组与化疗组相比，对于PD-L1阳性(CPS≥1)患者，中位总生存期无显著差异（10.6 vs 11.1个月）；但对于PD-L1阳性（CPS≥10）时，中位总生存期优于化疗（17.4 vs 10.8个月）；但是，帕博利珠单抗+化疗联合治疗未能在CPS≥10的患者人群中显示获益（12.3 vs 10.8个月），免疫疗法+化疗并未优于化疗。那么对于HER-2及PD-L1均阳性的患者是否能从免疫治疗中获益呢，又或者曲妥珠单抗+免疫治疗±化疗又能达到什么样的效果，期待更多的临床试验。
该患者从去年7月至今一直在用使用曲妥珠单抗+XELOX维持治疗，CEA持续升高，胃壁稍增厚，但未发现其它部位有进展征象，患者拒绝胃镜检查及局部放疗。该患者PD-L1阴性，且MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6均是阳性，免疫治疗或许不是很好的选择。
苏公网安备32059002004080号
