第65例
HER2阳性乳腺癌素被称为“最凶险的乳腺癌”，是乳腺癌中进展快、易复发转移且预后不良的一类。抗 HER2 治疗的应用，显著改变了这类患者的疾病进程，使得患者长期生存成为可能。因此对于 HER2 阳性的乳腺癌患者，应依照指南进行规范化抗HER2 治疗，尤其是在晚期疾病阶段，抗HER2 应贯穿始终。
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委
天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员
天津医学会肿瘤学分会委员
担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委
天津市肿瘤医院空港医院 肿瘤内科（乳腺）
毕业于天津医科大学临床七年制
基本情况
患者女性，45 岁，未绝经。
既往手术及辅助治疗
2014 年 2 月，患者发现左乳下方肿物，乳头血性溢液，未重视，肿物逐渐增大。2014 年5 月16 日，于外院行左乳改良根治术，切除肿物约3.0cm×2.5cm；会诊术后病理为（左）乳浸润性导管癌，Ⅱ级，（左腋）淋巴结 5/21，ER （80%），PR（70%），HER2（3+），Ki-67（35%+），p120（膜+），E-cad（膜+）。术后诊断：左乳浸润性导管癌，T2N2M0，ⅢA 期，分子分型：luminal B样型（HER2 阳性）。
2014 年 5 月至 2014 年 6 月，行 TE 方案（TXT 120mg + EPI 100mg）化疗 2个周期，因骨髓抑制中断化疗。2014 年 7 月行锁骨上野、左侧胸壁野放疗， DT50Gy/25f。2014 年 7 月至 2015 年 11 月接受他莫昔芬辅助内分泌治疗；2015 年 11 月至 2017 年 3 月，行亮丙瑞林+他莫昔芬治疗。2017 年 3 月，影像学诊断进展，无病生存期（DFS）为34 个月。
第一次进展
2017 年 3 月，患者出现干咳，外院行胸 CT：双肺转移瘤；合并右肺癌性淋巴管炎，左侧胸腔积液。 2017 年 4 月 17 日，首次就诊于我院，行胸+上腹 CT检查发现双肺多发转移；多发骨转移；肝脏多发转移；腹膜后多发淋巴结转移；心包积液；胸腔积液。ECT 检查发现多发骨转移。诊断为左乳癌术后，肝、双肺、骨及多发淋巴结转移、心包积液。2017 年 4 月 26 日至 2017 年 8 月，接受一线 TCbH 方案治疗 6 个周期：曲妥珠单抗首次剂量 8mg，6mg/kg 维持；TXT 120mg，CBP 500mg，同时接受唑来膦酸治疗。疗效评价为 CR，PFS 为 5个月。
第二次进展
2017 年 8 月至 2018 年 3 月，接受二线曲妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗，疗效评价为 PD，PFS 为 7 个月。2018 年 3 月发现右乳及右腋下肿物，2018年 3 月 14 日，行右乳癌改良根治术，术后病理：右乳浸润性导管癌，II 级，肿物最大径约 3cm，LN 17/22 （腋窝 17/22，腋尖部），免疫组化：ER（-）， PR（-），HER2（3+）。我院会诊病理：浸润性癌，ER<1%，PR<1%, HER2 （3+），Ki-67（10%~30%），p53<1%，E-cad +，p120 膜+，见较多脉管癌栓，区域淋巴结见转移癌 17/23+，软组织+。EMA 癌巣内（+），CD31、CD34、 D2-40 提示脉管癌栓，s-100（-）。诊断为：1. 左乳癌术后，肝、双肺、骨及多发淋巴结转移、心包积液；2. 右乳癌术后，浸润性导管癌，T2N3M1，Ⅳ期，分子分型：HER2 阳性型。
第三次进展
2018 年 3 月至 2018 年 11 月，在外院接受三线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗，疗效评价 PD，PFS 为 7 个月。2018 年 11 月在外院行胸腹
平扫 CT 检查，发现双肺多发条索；胸骨、胸椎、双侧肋骨及部分腰椎多发转移；肝脏多发低密度灶，较前增大。颈部彩超：右侧颈部V 区（0.9cm×0.8cm）及右侧锁骨上（1.4cm×1.1cm），多发淋巴结转移。2018 年 11 月 12 日，再次就诊于我院，我院 CT：肝脏多发转移（与 2017 月 10 日 CT 对比）；双心包积液、胸腔积液；部分淋巴结增大；内乳区结节减小；肺结节有所缩小（与 2017年4 月对比）。
第四次进展
2018 年 11 月至 2019 年 4 月 22 日，行四线 PTH 方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇脂质体 280mg）治疗，疗效评价为PR，PFS 为6 个月。2019 年 4月行颈+胸+上腹CT 检查，与2019 年3 月27 日CT 相比，肝内部分结节增大，余整体未见明显增大。2019 年 5 月至今，接受吡咯替尼 400mg +卡培他滨1.5g bid 治疗，耐受性可，目前尚未进行疗效评价。
总结
患者绝经前女性。2014 年行左乳腺癌改良根治术，病理示：左乳腺浸润性癌， 3.0cm×2.5 cm，SBR II 级，腋窝淋巴结转移 5/21 枚。免疫组化结果：ER （80%），PR（70%），HER2（3+），Ki-67（35%）。术后行 2 周期多西他赛联合表柔比星（TE）方案辅助化疗，辅助放疗和内分泌治疗。2017 年 3 月发现多发肺、骨、肝脏转移，行 6 周期 TCbH 方案治疗进展；接受二线曲妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗。2018 年 3 月发现右侧第二原发癌，行右侧改良根治术，肿物最大径3cm，SBR II 级，腋窝淋巴结转移5/21 枚，ER（-），PR（-）， HER-2（3+）。2018 年 2 月接受三线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑治疗；2018 年 11 月再次 PD，后接受四线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇脂质体治疗。
点评专家
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
点评
患者绝经前女性，HER2 阳性 Luminal B 型乳腺癌，接受了手术、放疗、辅助化疗和内分泌、晚期多线解救化疗靶向治疗。分析患者年龄、手术病理和既往治疗等情况，结合美国 NCCN 2019 V1 乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》分析可知，患者在治疗过程中，存在以下关键环节：
1、遵循指南接受辅助抗HER2 治疗
乳腺癌中 HER2 阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，其绝大部分依赖于 HER2 通路来驱动肿瘤细胞的增殖，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关。乳腺癌治疗无论处于什么阶段，对于有 HER2 阳性过表达的肿瘤患者，抗 HER2治疗都是必要选择。20 年来，抗 HER2 靶向治疗取得了显著成就，多种靶向治疗药物陆续获批上市。国内外的大样本回顾数据显示，抗 HER2 治疗的基石类药物曲妥珠单抗的治疗显著降低了乳腺癌复发风险，进而延长乳腺癌患者的生存时间。根据 NCCN 指南和 CSCO 指南， 1 年曲妥珠单抗已经成为 HER2 阳性患者辅助治疗的标准。患者存在复发高危因素，淋巴结多发转移、HER2 过表达以及肿瘤较大，应给予强化的辅助治疗。然而在辅助治疗阶段患者未接受抗HER2 治疗，且化疗方案为 TE，因不良反应可以更换为 EC-T 等方案，但患者中停化疗后行辅助内分泌他莫西芬治疗，于 1 年半后才强化为 OFS 联合他莫西芬，之后很快出现疾病复发进展。通过这个病例提示，抗 HER2 治疗是 HER2阳性辅助治疗的基石，强化化疗和内分泌治疗对于降低复发和转移也至关重要。尤其是对于高危患者强化治疗不可忽视，目前基于 APHINITY 研究和 ExtNET研究，双靶强化能进一步降低高危患者的复发率。其中 APHINITY 研究探索在化疗和曲妥珠单抗治标准治疗基础上进一步联合帕妥珠单抗的疗效，结果显示双靶治疗显著提高 iDFS，双靶向对比单用曲妥珠单抗可以降低 19%的浸润性复发风险。进一步进行亚组分析显示淋巴结阳性和激素受体阴性亚组获益更多。目前，帕妥珠单抗也已经在中国获批用于 HER2 阳性患者辅助治疗。上述患者术后分期为 T2N0M0，ⅢA 期，根据 CSCO 指南推荐，可以考虑接受 AC-TH+P方案治疗。辅助阶段接受强化抗 HER2 治疗，有望降低患者的复发风险。未来随着医保政策的更新，帕妥珠单抗若能纳入医保范围，将有更多 HER2 阳性高危乳腺癌患者从中“妥妥”双靶治疗中获益。
2. 复发转移阶段，抗HER2 治疗贯穿始终
HER2 阳性晚期乳腺癌最近几年也取得了很多突破。临床实践中，HER2 阳性患者的生存期也已逐步延长。在 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗上，CLEOPATRA研究显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇显著提高 OS 15.7 个月，已经成为国际上 HER2+MBC 一线标准治疗；在 2019 年 ASCO 大会上，进一步更新了 CLEOPATRA 研究最终的 OS 结果。结果显示，帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益，中位 OS分别为 57.1 个月 vs 40.8 个月（绝对差值 16.3 个月；HR 0.69；95%CI：0.58-0.82）；两组的 8 年 OS 率分别达到 37%和 23%。此外，妥妥双靶方案用于中国 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的 PUFFIN 研究结果也在今年 ASCO 大会发布，在中国晚期HER2 阳性患者中中使用帕妥珠单抗同样可以带来很大的获益，对中国 HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗上，EMILIA 研究显示T-DM1 对比拉帕替尼+卡培他滨显著延长 OS 4 个月，已经成为国际上 HER2+MBC 二线标准治疗。患者在辅助治疗阶段未接受抗 HER2 治疗，很快出现疾病复发进展，因此，在晚期治疗阶段，应该和患者进行充分的沟通，强调抗 HER2 治疗的重要性。根据病理结果提示患者为双侧原发乳腺癌，即使 HR 状态有所差异，HER2 都报告为过表达，因此在患者晚期阶段的治疗过程中，坚持全程抗HER2 治疗，双靶联合化疗的方案，尽早使用，疗效可能更优，后续可考虑更换为不同作用机制的抗 HER2 小分子抑制剂联合化疗等。
1.von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017;377(2):122-131.
2.Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372(8):724-34.
3.End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). 2019 ASCO，abs1020.
4.A phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled study of pertuzumab (P) + trastuzumab (H) + docetaxel (D) versus Pla + H+ D in previously untreated HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/MBC) (PUFFIN). 2019 ASCO，abs1026.
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