2019年《CSCO结直肠癌诊疗指南》（下称《指南》）已正式出版发行，与2018版相比，该版指南有了较多更新，更首次将免疫肿瘤疗法列为临床推荐疗法。为了深入解读《指南》更新的细节与意义，【肿瘤资讯】联合【肿瘤瞭望】采访了浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任医师袁瑛教授，请她就更新及相关内容做了详细介绍。
问题一：能否请您谈一谈新版《指南》的主要更新亮点有哪些？与此前旧版相比有何不同？
袁瑛教授：CSCO于2017年发布第一版《CSCO结直肠癌诊疗指南》，2018、2019年分别做了更新。与2018版相比，新版《指南》的主体框架没有改变，涵盖结直肠癌的诊疗总则、诊断原则（包括病理和影像）、治疗原则以及遗传性结直肠癌筛检与基因诊断原则。此次更新主要在细节内容上做出调整。
第一，影像学检查，直肠癌影像学报告推荐了结构化模板，也就是说不管是CT还是磁共振，必须在报告里包括肿瘤距肛管距离、T分期、N分期、周围血管侵犯、解剖变异等内容。结构化模板可以帮助临床医师做出清晰的判断；
第二，分子病理检测，肠癌异质性较高、分子病理检查的内容较多，新版《指南》要求医师如果选择NGS平台做相关检测，在做选择前要对NGS产品和检测公司有充分了解，包括资质和准入都要有了解，间接保证检测结果的准确性，以便指导后续临床决策；
第三，Ⅱ期肠癌，新版《指南》根据T分期（T3还是T4）、肿瘤微卫星状态（是dMMR还是pMMR，是MSI-H还是MSS）、是否具有临床高危因素，把Ⅱ期肠癌分为低危、普危和高危三个类型，对每一类Ⅱ期肠癌的辅助化疗做了进一步优化；
第四，内科治疗，这一版块是新版指南更新最多的部分。新版《指南》建议在初次治疗时，根据原发灶是左半还是右半，推荐不同的靶向药物；同时，免疫检查点抑制剂在国内第一次纳入《指南》推荐，用于不能使用强化疗的MSI-H/dMMR一线和所有≥二线的MSI-H/dMMR患者；三线推荐呋喹替尼；BRAF基因突变患者推荐伊立替康+西妥昔单抗+维罗非尼的治疗。
问题二：免疫抑制剂治疗的加入是《指南》更新一大亮点，它被列为MSI-H/dMMR结直肠癌治疗的Ⅱ级推荐，请您简单介绍一下推荐理由？以及推荐级别是如何制定的？
袁瑛教授：在《指南》中，免疫检查点抑制剂在国内首次被列为结直肠癌一线及后线治疗的新选择，推荐用于不能使用过强化疗方案的MSI-H/dMMR一线患者，和所有MSI-H/dMMR二线及以上的患者。
2015年ASCO会议首次报道了标准治疗失败的MSI-H/dMMR型mCRC患者能从免疫检查点抑制剂中显著获益，开启了精准免疫治疗的征程。近几年来，免疫治疗在MSI-H/dMMR型结直肠癌的研究不断开疆拓土。此次《指南》对纳武利尤单抗的推荐主要依据为CheckMate-142，其结果显示纳武利尤单抗单药在MSI-H/dMMR患者后线治疗中的显著优势：
可持续获益：中位随访21个月，客观缓解率（ORR）达34%
控制疾病进展：12个月和18个月无进展生存率（PFS）均为44%
显著延长生存期：12个月和18个月总生存率（OS）分别为72%和67%
安全性良好：治疗相关不良反应3~4级发生率20%，与纳武利尤单抗治疗其他实体瘤研究中的报告一致，未发现新的安全性事件
免疫检查点抑制剂此次纳入的是II级推荐，《指南》在进行推荐时，一方面会考察临床研究证据级别，另一方面还会判断一项治疗方案对中国患者是否可及。考虑到目前PD-1抑制剂尚未在国内获批结直肠癌相关适应证，基于《指南》强调可及性的特点，现阶段仅将其列为II级推荐。
另外，在Checkmate-142研究里，有纳武利尤单抗+小剂量的伊匹木单抗联用的治疗方案已经有很好的数据结果，有更好的PFS获益，但是新版《指南》暂未将其纳入，因为伊匹木单抗在中国还没有上市。要知道，科学性和可及性是CSCO修订指南的两个基本出发点。
问题三：新版《指南》在旧版的基础上在病理学诊断原则中强调了错配修复蛋白（MMR）和微卫星不稳定（MSI）检测结果判断原则，并且将免疫组织化学/分子病理检测列为转移性结直肠癌患者确诊MSI-H/dMMR分型的Ⅱ级推荐病理学诊断标准。这一推荐对免疫疗法来说会带来怎样的影响呢？
袁瑛教授：微卫星不稳定或错配修复功能缺陷早在1993年就已提出，起初是作为林奇综合征的筛查手段步入研究视野，但由于这类患者较少，所以临床关注也较少。2010年发现，dMMR/MSI-H Ⅱ期肠癌患者5-FU单药辅助化疗可能不获益，于是MSI-H第二次引起关注，Ⅱ期肠癌一定要做MMR检测，减少不必要的治疗。
微卫星不稳定第三次成为临床关注热点，主要源于免疫治疗的研究中发现，伴MSI-H的肿瘤对免疫治疗应答良好，可能是错配修复功能缺陷导致大量DNA复制错误不能识别纠正，使得突变负荷较高，造成免疫原性较高微环境，因而抗程序化死亡蛋白1/程序化死亡蛋白-配体1（PD-1/PD-L1）类免疫检查点抑制剂可更好地发挥作用。
为制定更精准的治疗方案，确实将《指南》推荐的免疫检查点抑制剂应用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，《指南》推荐将免疫组织化学/分子病理检测列为转移性结直肠癌患者确诊MSI-H/dMMR分型的Ⅱ级推荐病理学诊断标准，包括用于鉴别诊断的免疫组织标记物检测、错配修复蛋白（MMR）表达检测。MSI或MMR检测对免疫检查点抑制剂治疗具有强烈的预测价值，因此必须进行相关检测并加强对结果的判读。
根据刚刚发布的《微卫星不稳定（MSI）检测中国专家共识》，检测方法有三类：免疫组化方法最简便，通过检测四个常见错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）蛋白的表达，明确是否存在错配修复功能缺陷；聚合酶链反应（PCR）可称作目前MSI检测金标准，该方法通过比对正常细胞DNA和肿瘤细胞DNA各个微卫星位点的PCR长度，确定位点是否稳定；二代测序（NGS）能够同时对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定和一般读长较短，利用其中已有的微卫星位点即可同步检测 MSI。
问题四：既往肠癌有手术、化疗、靶向治疗，现在新增了免疫治疗，请谈一下结直肠癌的治疗的未来会如何进一步发展？在您看来，免疫疗法的加入对治疗的整体格局会有什么影响？
袁瑛教授：最近5～10年，肠癌治疗基本进入了多学科合作（MDT）模式，因为各种治疗手段可以应用于肠癌不同治疗阶段，多学科的配合很重要。该模式目前被大部分临床医师采纳，也深受患者欢迎。我相信，未来肠癌治疗肯定是综合治疗手段的融合，并在综合治疗基础上，强调个体化治疗，而个体化最主要的体现就是基因检测，发现特殊的分子变化并使用相应药物。作为MDT框架下的各个学科的协作，目前内科治疗发展最快，其中革新代的就是免疫肿瘤药物的出现，并且这一领域还在不断地公布新的试验。
肠癌的治疗大格局是MDT，将内科、外科、放疗、诊断等不同学科有机结合在一起。目前免疫肿瘤药物在结直肠癌领域显示出巨大潜力，将推动内科治疗的整体发展。随着免疫肿瘤药物（如PD-1抑制剂）的加入，未来的肠癌治疗有望实现更好的生存获益，我们期待肠癌治疗格局的新的转变。
我认为个体化治疗和联合治疗是未来肠癌治疗的主要方向。一方面，根据基因检测结果进行精准治疗，实现更好的个体化治疗效果；另一方面，随着临床研究的探索，免疫治疗正在逐步从后线走向一线，从单药走向联合，相信未来会为肠癌患者带来更多个性化治疗的新选择。
延展阅读：
双免疫检查点抑制剂联合治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的前景
除了PD-1抑制剂单药用于MSI-H/dMMR患者显示出巨大潜力外，根据CheckMate-142试验结果，相较于纳武利尤单抗单药，无论是用于一线或二线及以上转移性结直肠癌治疗，双免疫检查点抑制剂联合疗法（纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗）的表现更为卓越。
二线及以上治疗采用纳武利尤单抗3mg/kg（Q2W）联合低剂量伊匹木单抗1mg/kg（Q3W），连续用药四周期后，序贯纳武利尤单抗3 mg/kg（Q2W），研究结果显示无论患者PD-L1、BRAF/KRAS、林奇综合征状态均能获益，安全性可控。在生活质量评估上获得统计学和临床意义上的改善。
更大ORR获益：双免疫检查点抑制剂联合疗法随访超过两年后，仍有49%患者可持续获益，ORR较单药治疗提高超1.5倍至58%
更大PFS获益：双免疫检查点抑制剂联合疗法9个月PFS率与12个月PFS率分别为76%及71%，显著高于单药治疗的54%及50%
更大OS获益：双免疫检查点抑制剂联合疗法的一年生存率和两年生存率分别为85%及74%，均显著高于单药治疗
安全性良好：双免疫检查点抑制剂联合治疗的患者发生3/4级治疗相关不良事件发生率为28.6%
一线治疗采用纳武利尤单抗3mg/kg（Q2W）联合超低剂量伊匹木单抗1mg/kg[1]（Q6W），连续用药四周期后，序贯纳武利尤单抗3 mg/kg（Q2W），研究结果显示无论患者PD-L1表达、BRAF或KRAS突变状态、林奇综合征的诊断，均能获益。ORR达60%，疾病控制率达到84%。在随访13.8个月后，中位PFS和OS均未达到，一年生存率达到83%。纳武利尤单抗联合超低剂量伊匹木单抗的与治疗相关不良反应发生率明显降低，数值上和纳武利尤单抗单药在二线以上患者中治疗的发生率相似。
（目前尚无PD-1抑制剂在中国大陆境内获批结直肠癌适应症，伊匹木单抗尚未在中国上市）
拔得“头”筹 | 郭晔教授：PD-1单抗或成头颈癌治疗“破局者”
[1] Overman MJ, et al. presented on ASCO-GI 2019.
苏公网安备 32059002004080号
