第54例
在原发性乳腺癌患者中观察到有25%~30%的患者HER2过度表达。曲妥珠单抗是针对细胞核HER2基因调控细胞表达的P185糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人源化IgG型单克隆抗体。帕妥珠单抗通过阻滞HER2减缓肿瘤的生长。帕妥珠单抗跟曲妥珠单抗相似，但作用的HER2靶点区域不同。所以这两种不同机制的抗HER2抗体联合在乳腺癌的辅助治疗或者新辅助治疗当中，都是非常有效的。本文通过回顾一个新辅助治疗阶段曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合治疗并获得病理完全缓解的病例，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。
北京大学人民医院乳腺中心 科主任
2006年美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
2007年美国UMASS肿瘤中心博士后
中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO)执行委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
中华预防医学会乳腺学组委员
《中华乳腺病杂志》编委
《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委
北京大学人民医院乳腺中心 主治医师
毕业于北京大学医学部 外科学博士
研究方向：
ctDNA、CTC在乳腺癌诊治中的应用研究
乳腺癌干细胞体外药敏筛选研究
乳光超在乳腺疾病诊断中的应用研究
基本情况
患者女性，48岁。既往史无特殊。月经、婚育史：月经初潮15岁，经期5天，周期28天，未绝经，末次月经2018-10-27，月经规律。适龄结婚，孕1产1，育有1女，配偶体健，子女体健。个人史、家族史均无特殊。
主诉
发现左乳肿物1年半，确诊左乳癌半年，肿物增大2月。
现病史
患者1年半前左乳下方被撞击后自觉可触及肿物，伴触痛，就诊外院，考虑外伤后炎症反应，未予以特殊治疗，肿物逐渐增大；半年前就诊外院，行乳腺穿刺活检，病理结果提示乳腺癌，患者就诊中医诊所，予以中药治疗，起初自觉肿物逐渐缩小，2月前自觉肿物逐渐增大，自行停药治疗，1周前门诊就诊。
体格检查与辅助检查
体格检查：双乳发育正常，乳头等高，左乳下方可见隆起，左乳可触及质硬肿物，大小约7cm×7cm，边界不清，活动度差，伴触痛，左侧腋窝可触及质硬淋巴结，无融合，活动度可。
基线影像检查：乳腺MRI（2018年10月31日）：左乳下象限肿块，大小6.8cm×4.8cm×6.7cm，BI-RADS：5，左腋窝多发淋巴结转移。乳腺超声（2018年11月5日）：左乳肿物，BI-RADS 6；左乳下方象限可见肿物，左侧腋窝可见皮髓质结构消失淋巴结；右乳未及异常。PET-CT（2018年11月1日）：左乳癌，左侧腋窝转移淋巴结可能性大。骨（-）、双肺（-）、肝（-）、脑（-）。
乳腺MRI（2018年10月31日）
乳腺超声（2018年11月5日）
CNB病理会诊：(左乳腺）穿刺活检组织：可见浸润性癌成分，结合原单位免疫组化染色结果，符合非特殊类型浸润性（导管）癌（Ⅱ级）。免疫组化： ER（90+），PR（100%+），HER2（3+），Ki-67（70%+） 。
诊断
左乳癌并左腋窝淋巴结转移；临床分期：cT4N1M0、cⅢB期；分子分型：HER2阳性HR阳性型。
治疗经过
2018年11月6日—2019年2月18日，予以TCHP方案双靶新辅助治疗6周期，具体剂量：多西他赛 75mg/㎡+卡铂 AUC 5+曲妥珠单抗6mg/kg （首次8mg/kg ）+帕妥珠单抗420mg（首次840mg）共计6周期，每3周1次。
新辅助治疗过程中临床评估
肿块明显缩小，皮肤受侵，但无破溃迹象。乳腺超声（2019年3月4日）：左乳癌新辅助化疗后未见明确肿物。乳腺钼钯（2019年3月4日）：未见明确肿物。乳腺MRI：左乳下象限肿块较前明显缩小，左腋窝多发淋巴结较前减小。疗效评价部分缓解(partial response，PR)。
肿块皮肤表现
乳腺超声（2019年3月4日）
乳腺钼钯（2019年3月4日）
乳腺MRI
手术
排除手术禁忌后于2019年3月5日行左乳改良根治术，术后病理：（左）乳腺改良根治标本：送检乳腺组织广泛取材，乳腺组织中可见广泛水肿变性、炎症及泡沫组织细胞反应，局灶钙化，局灶可见少量高级别导管原位癌成分，未见明确浸润性癌成分，结合临床病史符合乳腺癌化疗后表现，乳头未见癌侵犯；基底切缘未见癌侵犯。腋窝淋巴结未见癌转移（0/18）。（前哨）淋巴结未见癌转移（0/1）。（尖组）淋巴结未见癌转移（0/1）。（肌间组）淋巴结未见癌转移（0/3）。
术后诊断
左乳癌并左腋窝淋巴结转移新辅助化疗后
分期：ypTisN0M0，yp0期
疗效评估：病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)
分子分型：HER2阳性HR阳性型
辅助治疗方案
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗1年，胸壁+区域淋巴结放疗，他莫昔芬序贯AI共计10年内分泌治疗。
点评专家
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会常委
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
点评
该病例为初诊局部晚期cT4N1M0、cⅢB期，分子分型为HER2阳性HR阳性型。该病例患者在新辅助治疗阶段使用双靶联合治疗后，术后证实已达到pCR，获益明显，明显改善预后。
1. HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗应及早进行抗HER2治疗
患者分子分型为HER2阳性HR阳性型，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版指出：满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：（1）肿块较大（>5cm）；（2）腋窝淋巴结转移；（3）HER2 阳性 ；（4）三阴性；（5）有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。本病例患者乳腺肿物＞5cm、HER2阳性且有淋巴结转移，适宜进行新辅助治疗。临床研究证明，HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位[1]。而曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗的双靶向抗HER2治疗也是作为1A级证据进行Ⅱ级推荐。这来源于NeoSphere 研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率[2]。研究结果显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（P+T+D）组病例pCR率为45.8%，而曲妥珠单抗+多西他赛（T+D）组为29.0% ，（P=0.0141）。TRYPHAENA研究证实[3]，A组FEC+H+P×3→T+H+P×3的PCR(ypT0/is)为61.6%，B组FEC×3 →T+H+P×3的PCR为57.3%，而C组的TCH+P×6的PCR为66.2%。其中，分层分析发现激素受体阴性组的PCR阳性率高于激素受体阳性组。在HR+/HER+患者中，A、B、C组的PCR分别为46.5%、48.6%、50%，而在HR-/HER2+患者中，A、B、C组的PCR分别为79.4%、65%、83.8%。由此可知，对于HR+/HER+患者而言，双靶+双化疗药新辅助模式可能获得更高的PCR率，但此结论仍需更进一步的研究以证实。
2. 新辅助治疗后续患者是否仍需强化治疗，应由pCR决定
ESO/ESMO晚期乳腺癌（ABC4）国际共识指南-第4版指出：对于HER2阳性的局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer ，LABC） (炎症性或非炎症性)患者，无远处转移，经适当的新辅助系统治疗和适当的定位后完全缓解，如果有潜在的治疗意图，则应采用1年的抗HER2治疗的批准辅助疗程。而APHINITY研究则证实[4]，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗降低了HER2阳性早期乳腺癌患者中19%复发死亡风险(HR=0.81; 95% CI 0.66, 1.00; P= 0.0446) ，分层分析提示淋巴结阳性和HR阴性亚组获益更多。如果新辅助治疗中治疗未达pCR，KATHERINE[5]研究对1,486例HER2阳性早期乳腺癌患者进行新辅助化疗加HER2靶向治疗，包括紫杉烷和曲妥珠单抗，然后进行手术。所有患者在乳房或腋窝淋巴结中都有残留的侵袭性疾病。在手术后12周内，患者随机分配1:1至抗体-药物偶联物T-DM1（每3周3.6mg / kg静脉注射）或曲妥珠单抗（每3周6mg / kg静脉注射），共14个周期。结果表示T-DM1将乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低了50％，相当于三年无浸润性疾病生存率（iDFS）的绝对改善率提高了11.3个百分点（T-DM1组88.3% vs曲妥珠单抗77％）。由此可知，若患者经新辅助治疗后未达pCR者，可考虑后续强化治疗。本病例中，患者已达pCR，根据实际情况，予以双靶标准治疗1年+辅助放疗+辅助标准内分泌治疗，目前无明显不良反应，未见疾病复发转移，获益明显。
本病例治疗的经验
本病例虽然分子分型为HR+/HER2+型患者，理论上新辅助治疗效果欠佳，但实际应用上在新辅助治疗阶段予以帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶抗HER2治疗以及多西他赛+卡铂双化疗药物方案强化治疗，效果显著，术后病理提示pCR，临床获益最大化，可见双靶方案强化治疗可作为HR+/HER2+型患者的可选方案。
[1] Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer [J]. J Clin Oncol. 2005 Jun 1;23(16):3676-85.
[2] Gianni L,Pienkowski T,Im Yo, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial[J] .Lancet Oncol., 2016, 17: 791-800.
[3] Schneeweiss A,Chia S,Hickish T et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA).[J] .Ann. Oncol., 2013, 24: 2278-84.
[4] von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. APHINITY Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131.
[5] von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.[J]. N Engl J Med. 2019 14;380(7):617-628.
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