作者：Riesling
在2016 EBCC上，加拿大K. Gelmon教授报告了“晚期乳腺癌内分泌治疗及耐药机制的研究”。
2014年ESO-ESMO ABC-2指南指出：“晚期乳腺癌不可治愈”。复发或转移性乳腺癌患者的全身治疗主要以延长患者的总生存（OS）、提高其生活质量为目的，而非治愈。然而何为最佳的治疗策略，仍然存在争议。Gelmon教授指出，对晚期乳腺癌患者，应尽可能在决定治疗方案前对复发或转移部位进行活检，尤其是孤立性病灶，以明确诊断和重新评估肿瘤的ER、PR和HER-2状态。
在一线治疗方案选择前，我们首先需要明确以下一些基本概念：
1.复发或转移性乳腺癌的治疗上，ER扮演着重要角色：约30-35%的早期乳腺癌会复发转移；而复发转移的乳腺癌患者，70%左右为ER或PR阳性；ER阳性的患者应首先考虑内分泌治疗，ER的表达是内分泌治疗疗效的最佳预测因子。
2.ESO-ESMO ABC-2共识中定义了内分泌治疗原发性耐药和继发耐药。原发性内分泌治疗耐药 ：在开始辅助内分泌治疗2年内进展；或一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展。反之，则认为患者内分泌治疗敏感。
3.一些临床研究探索性的通过检测内分泌治疗后原发灶和转移灶中ER／PR表达水平的变化预测患者对内分泌治疗的敏感性。
ER＋／HER2-复发转移性乳腺癌的一线内分泌治疗
1. 绝经后HR＋晚期乳腺癌， AI类为常用药物，多个大型临床试验提示，AI类一线治疗的中位PFS为9-12个月。但与TAM相比，未有明显总生存获益。
2. 雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群500mg，在复发转移性乳腺癌的一线治疗中抗肿瘤疗效更优。
一线SWOG S0226研究：比较阿那曲唑与阿那曲唑联合氟维司群250mg一线治疗绝经后转移性乳腺癌的III期临床试验。与单药组相比，联合用药显著改善患者PFS和OS。
一线FIRST研究：比较氟维司群500mg与阿那曲唑在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的疗效。与对照组相比，氟维司群组的疾病进展风险下降了34%，TTP延长了10个月。后续的OS分析提示，氟维司群500 mg对比阿那曲唑降低了30%的死亡风险，总生存期延长了6个月，是目前为数不多的有显著总生存差异的内分泌治疗研究。这一发现有待更大规模的前瞻性III期研究FALCON确认。
ER＋／HER2－复发转移性乳腺癌的二线治疗
几乎所有的复发转移性乳腺癌一线内分泌治疗后都会进展，目前并没有可靠的生物标志物去预测患者在后续治疗中的疗效，但是一些重要的临床因素可以帮助我们制定后续的治疗方案。目前认为，一线内分泌治疗取得临床获益（clinical benefit， CR＋PR＋SD大于等于24周）的患者，更有可能从后续的内分泌治疗中获益。
CONFIRM研究：氟维司群500 mg相比于氟维司群250 mg可以显著改善复发转移性乳腺癌患者PFS。
BOLERO-2研究: 比较依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药在非甾体类AI治疗失败后的绝经后HR＋复发或进展的乳腺癌患者中的疗效。结果显示，依维莫司联合依西美坦组比依西美坦单药组PFS有所延长，且更多的获益体现在后线（三线及以上）的治疗中。临床实践中也发现联合治疗方案往往存在较严重的毒副反应，导致患者无法耐受，从而降低患者治疗的依从性，最终影响患者的生活质量和总生存。
克服内分泌治疗耐药
1.ESR1突变：在接受连续AI治疗的乳腺癌患者中可以检测到ESR1突变，比例高达30%以上。而初治或TAM治疗后的患者中极少发现ESR1突变，提示ESR1为AI获得性耐药的机制之一。基础研究提示，氟维司群可明显抑制ESR1突变株的生长，或许是ESR1突变患者更有效的治疗选择。
2.CDK4/6抑制剂：目前在研的药物有palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib。基于II期PALOMA-1研究结果：与单药来曲唑相比，palbociclib联合来曲唑PFS显著延长（20.3m vs 11.1m，P=0.0004），目前palbociclib已获得FDA批准。PALOMA-3研究探索Palbociclib联合氟维司群能否逆转内分泌耐药。结果显示，Palbociclib联合氟维司群较氟维司群单药同样能显著改善PFS，根据此试验，FDA与2016年批准了Palbociclib联合氟维司群的治疗方案。
3.PIK3CA突变：BELLE-2试验提示ctDNA的PIK3CA突变可以预测BKM120联合氟维司群在绝经后HR+／HER-进展期乳腺癌患者的疗效。
联合治疗方案的未来前景
靶向药物的研发和上市将为激素受体阳性复发转移性乳腺癌患者带来更多的治疗选择。内分泌联合靶向治疗或将成为进一步改善乳腺癌患者生存、实现精准治疗的有力武器。然而基于复发转移性乳腺癌治疗方案的有限性，应在治疗前考虑可给予患者的全程方案。鉴于联合治疗方案的毒副反应和治疗成本，可能一线选择单药内分泌治疗进展后再选择联合治疗，是对患者更全面、更有利的考量。
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