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奥拉帕利的经典“合成致死”机制——瞄准肿瘤的阿喀琉斯之踵

2019年04月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人体内的细胞DNA每天都会经历各种类型的损伤，这些损伤需要及时的修复才能确保人体细胞功能的正常运行。而细胞之所以能够长久地维持生存并将遗传信息给下一代，靠的是稳定的DNA。如果DNA发生突变、断裂，细胞很可能不能行使正常的功能乃至凋亡。细胞内的修复通常需要通过各种系统来完成，这些系统联合起来对受损DNA进行修复，即所谓的“DNA损伤应答”。

DNA损伤应答可以快速修复已经发生的损伤，避免损伤继续扩增，带来断裂、死亡等后果。而这一机制同时会被肿瘤细胞利用，使肿瘤细胞免于凋亡。细胞中常见的DNA断裂的修复方式有两种，一种修复双链DNA断裂的同源重组 (HR) 修复，另一种是PARP参与的单链断裂修复。单链断裂是最常见的DNA损伤类型之一，如果阻断单链断裂修复，在细胞进行DNA复制时，复制叉到达断裂DNA链时会导致双链DNA断裂的形成，此时同源重组会参与修复。因此，如果只是PARP酶介导的单链断裂修复途径出现问题，细胞仍旧可以依赖同源重组的方式在双链断裂时进行修复。如果同时削弱细胞的这两种DNA损伤修复机制会导致DNA单链断裂不断地成为双链断裂，最终造成细胞基因组不稳定，诱导细胞凋亡，这正是“合成致死”的理念诠释。这也意味着如果细胞同源重组修复功能本身就存在问题，使用PARP抑制剂将会造成细胞死亡。而肿瘤细胞因其复制生长的特点与正常细胞不同，通常存在同源重组缺陷，因此PARP抑制剂可以选择性地杀伤肿瘤细胞。

奥拉帕利（利普卓）是全球第一个上市的PARP（Poly ADP-ribose Polymerase，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂，作为目前国内唯一获批上市的PARP抑制剂，具有独特的作用机制，能够靶向抑制和捕获DNA损伤修复酶PARP，与同源重组基因修复缺陷起到“合成致死”的作用，选择性杀伤肿瘤细胞。在临床研究中已证实对铂敏感复发性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者均有效，无论是否存在BRCA突变状态。

在Study19研究中，铂敏感复发性卵巢癌经铂类化疗达获得完全缓解或部分缓解后，与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗降低疾病进展或死亡风险达65%，中位无疾病进展生存期提高近1倍（8.4个月 vs 4.8个月），13%的患者获得长期缓解实现5年疾病无进展生存，且这种长期获益与BRCA突变与否无关。

SOLO 1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期临床研究，用于评估与安慰剂相比，奥拉帕利作为一线单药维持治疗在BRCA突变的新诊断卵巢癌患者中的疗效和安全性。这项研究显示PARP抑制剂不仅可用于铂敏感复发性卵巢癌患者，对新诊断卵巢癌患者一线含铂化疗之后达到CR/PR患者的维持治疗也可以选择PARP抑制剂，并且有显著临床获益，这是具有划时代意义的。

PARP抑制剂作为新型治疗肿瘤的靶向药物，由于其药效显著，在多种肿瘤尤其是难治性的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等具有出色的表现，可以明显延长疾病无进展生存期、提高患者的生存质量，具有广阔的应用前景。值得欣喜的是，奥拉帕利已经在国内上市，并且在积极地开拓不同肿瘤的适应证，引领着PARP抑制剂这一类药物的研发。相信在不久的未来一定可以让更多的患者获益于PARP抑制剂。