来源：血液科那条鱼
不一致性淋巴瘤是指2类组织学分型明确不同但体内同时存在，可出现身体至少2处不同解剖部位，多见于外周淋巴结检查结果为侵袭性淋巴瘤，而骨髓检查结果为惰性。过去对于不一致性淋巴瘤的诊断大多仅依赖组织学检查结果，但目前还可基于流式细胞术和分子生物学检查结果作出诊断。由于不一致性淋巴瘤较为罕见，其发病率、临床分型以及治疗策略尚无统一意见。本文将对当下不一致性淋巴瘤的相关文献进行综述，探讨预后及治疗策略。
引言
骨髓受累是诊断惰性B细胞淋巴瘤的主要依据，而且在多数研究报道，亦可出现在约10%-15%的弥漫性大B细胞淋巴瘤中，常预示着临床预后较差。尽管大多数骨髓受累的淋巴瘤病例中，外周淋巴结检查结果与骨髓检查结果一致，但也有检查结果出现组织学不一致的情况。
需要注意的是，不一致性淋巴瘤需要与复合性淋巴瘤、转化型淋巴瘤相鉴别，不一致性淋巴瘤通常指在不同解剖部位检出不同组织类型的淋巴瘤，而复合性通常指在同一淋巴结内可检出2种或2种以上明确组织类型的淋巴瘤，转化型淋巴瘤通常指在疾病进程内，惰性淋巴瘤转化为侵袭性淋巴瘤，多见于弥漫性大B细胞淋巴瘤。
不一致性淋巴瘤的诊断
由于目前尚无统一标准，根据组织学结果而诊断不一致性淋巴瘤难度较大。细胞形态学是诊断的主要依据，同时肿瘤细胞的免疫表型和分子生物学特征对于诊断帮助巨大。随着近年来免疫组化、流式细胞术、PCR等B细胞克隆性检测技术的发展，不一致性淋巴瘤的诊断变得相对越来越容易。
通过运用基因组学技术，研究人员发现一致性骨髓受累样本的基因序列清晰，7号染色体多体或6q染色体缺失的概率较低。
由于不一致性骨髓受累样本过少，目前无法与骨髓未受累样本之间进行分子生物学差异的比较。在不一致性淋巴瘤克隆性分析上，有研究结果发现，三分之二的病例呈克隆性相关，其中一部分为良性集合淋巴结，一部分为骨髓活检发现不一致性惰性疾病，可能由初始惰性转化为侵袭性所致，而剩余三分之一呈不同类型的克隆，这就意味着不一致性骨髓受累或可被高估了（如图1所示）。
图1. 组织学不一致与克隆性不一致。对于淋巴结检查结果为弥漫性大B细胞淋巴瘤，骨髓受累或可在组织学上表现为一致的大B细胞浸润或不一致的小B细胞浸润，后者提示骨髓检查为惰性B细胞淋巴瘤。而组织学上不一致性骨髓受累与结内弥漫性大B细胞淋巴瘤在分子生物学上相比，可表现为克隆性相关或克隆性不相关。
不一致性淋巴瘤的预后
有研究发现，与不一致性骨髓受累相比，弥漫性大B细胞淋巴瘤伴一致性骨髓受累的总体生存期更差。此外，骨髓中出现大面积大B细胞浸润则提示总体生存期不理想。
关于不一致性骨髓受累经初始治疗后的复发问题存在争论。一项纳入13例不一致性骨髓组织样本的小规模研究显示，7例患者出现复发，其中6例发生在诊断后头2年内，所有复发的类型为原始的大细胞淋巴瘤，并不是复发性惰性骨髓疾病。
而另有病例报道的结果却恰恰相反，晚期复发的比例更高，超过半数在诊断2年之后出现复发，10例复发病例中有7例在组织学上呈惰性疾病。在利妥昔单抗疗法出现之前，很难确定不一致性疾病在确诊后的复发率，以及复发后克隆类型为侵袭性还是惰性。
而在利妥昔单抗疗法出现之后，研究发现，复发的疾病类型大多以侵袭性大B细胞淋巴瘤为主，且大多在诊断后头2年内出现复发。
近期的回顾性分析显示，纳入的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP疗法），结果发现，与骨髓未受累者相比，一致性骨髓受累者的总体生存期和无进展生存期较差；与骨髓未受累者相比，不一致性骨髓受累者无进展生存期较差，但总体生存期相近。
相似的是，一项纳入133例弥漫性大B细胞淋巴瘤接受R-CHOP疗法的研究表明，一致性、而不是不一致性的骨髓受累者与较差的总体生存期和无进展生存期相关。因此，不一致性骨髓受累并不能作为总体生存期或无进展生存期的独立预后指标。
惰性B细胞淋巴瘤的不一致性骨髓受累
根据目前病例报道的统计结果，总体来说不一致性骨髓受累在惰性淋巴瘤中较为罕见，其中以滤泡性淋巴瘤的报道为主，多数骨髓活检类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤，而且可能提示由转化型疾病所致。
无创性PET成像检查的临床角色
目前有不少研究建议，氟脱氧葡萄糖正电子成像术（FDG-PET）在预测侵袭性非霍奇金淋巴瘤骨髓受累情况时敏感度高，而在预测滤泡性淋巴瘤骨髓受累情况时敏感度较低。
近期更新的相关指南推荐，对于大多数弥漫性大B细胞淋巴瘤的常规阶段，如果PET-CT检查发现骨髓受累呈阴性，则无需常规行骨髓活检。然而对于伴不一致性骨髓受累的弥漫性大B细胞淋巴瘤，骨髓惰性淋巴瘤的FDG-PET活动性较低，无法准确查出不一致性疾病。因此，在某些疑似不一致性的病例中，若发现血细胞减少，即便是PET-CT检查呈阴性，也需要行骨髓活检。详细诊断流程可参照图2。
图2.不一致性淋巴瘤的诊断流程。
不一致性淋巴瘤的治疗策略
目前，尚无关于结内弥漫性大B细胞淋巴瘤伴不一致性惰性骨髓受累或惰性淋巴结淋巴瘤伴不一致性侵袭性淋巴瘤骨髓受累治疗策略的随机对照试验以及前瞻性研究。
一般来说，多数弥漫性大B细胞淋巴瘤伴惰性淋巴瘤的不一致性骨髓受累常采取基于蒽环霉素的治疗方案，如R-CHOP。对于接受侵袭性化疗的患者，惰性骨髓受累并不会影响临床预后。
对于惰性淋巴结淋巴瘤而骨髓活检呈不一致性侵袭性淋巴瘤的患者，可采取基于蒽环霉素的治疗方案，但相关研究较少。由于转化型淋巴瘤在首个缓解期后行自干细胞移植的治疗策略尚不完善，目前还无法评估自体干细胞移植治疗不一致性疾病的效果。
先前有报道发现，新诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴一致性骨髓受累的患者可出现中枢神经系统受累或复发的风险，因此该类患者需要定期检查脑脊液，以评估是否出现淋巴瘤受累及预防性中枢神经系统定向疗法的效果。相比之下，结内弥漫性大B细胞淋巴瘤伴不一致性惰性骨髓受累的患者并不会出现中枢神经系统受累或复发的风险，因此也就不需要定期接受脑脊液检查。
总结
弥漫性大B细胞淋巴瘤伴一致性骨髓受累较骨髓未受累而言，预示着临床预后和总体生存期较差，而新诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴不一致性惰性B细胞淋巴瘤骨髓受累并不会对临床预后产生严重负面影响。
FDG-PET尽管在诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤伴一致性骨髓受累上作用明显，但在检测不一致性骨髓受累上敏感度并不理想。基于目前有限的免疫球蛋白基因重组研究结果，组织上不一致性淋巴瘤中的大部分呈克隆性相关。后续研究将针对不一致性的分子生物学特征为主要方向，并逐步探究治疗的最佳方案。
欲了解更多血液肿瘤、淋巴瘤相关资讯，与全国各地血液肿瘤、淋巴瘤医生交流与讨论，请扫描以下二维码，添加肿瘤资讯小助手-Dinna微信，备注“血液肿瘤”！
参考文献：
Discordant bone marrow involvement in non-Hodgkin lymphoma
February 25, 2016; Blood: 127 (8)
http://www.bloodjournal.org/content/127/8/965.long
苏公网安备 32059002004080号
