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美例秀秀｜多线抗HER屡获益

2020年05月11日

第27例

病例分享：张⽟松苏州⼤学附属第⼆医院

指导老师：庄志祥苏州大学附属第二医院

审核与点评：袁芃中国医学科学院肿瘤医院

对于HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，曲妥珠单抗是辅助治疗以及晚期复发治疗中抗HER2治疗的标准药物，通过与不同化疗药物的方案联合使用可降低远期复发率以及改善生存时间。本文通过一例曲妥珠单抗多线治疗HER2阳性复发晚期乳腺癌持续获益，总生存时间5年余的病例，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。

庄志祥

主任医师，博士生导师

苏州大学附属第二医院肿瘤科主任
The President of Sino-American Cancer Association Inc.中美癌症协会副主席
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会全国常委
中华医学会肠外肠内营养学分会第二届委员会肿瘤营养学组成员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会第一届肿瘤免疫专业委员会常委
江苏省抗癌协会第四届理事会理事
江苏省抗癌协会第一届癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省医院协会肿瘤医院分会委员
江苏省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
中国宋庆龄基金会培训交流中心肿瘤医疗及区域产学研项目联盟理事会苏州分会理事长
苏州市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员

张玉松

主任医师、副教授、硕士生导师

苏州大学附属第二医院肿瘤科、肿瘤学教研室副主任
美国北海岸大学访问学者
美国MD安德森癌症中心访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
江苏省康复医学会肿瘤姑息治疗委员会委员
苏州市肿瘤生物治疗专业委员会常务理事
《医学参考报》编委

病史简介

患者性别：女，发病年龄：45岁。因“体检发现右乳肿块”入院就诊。初诊时间：2013年6⽉。当地医院B超示：右乳1-3点见一2.1cm×4.9cm低回声影。钼靶：右乳肿块，考虑乳癌。

手术及术后病理

2013年7月17日于外院⾏右乳癌改良根治术。术后病理:右乳浸润性导管癌III级，乳头基底未⻅癌组织累及，右腋下淋巴结(4/24)⻅癌组织转移，脉管内⻅癌栓。免疫组化：PR（-），ER（-），HER2（3+），Ki-67（60%）。

术后诊断

右乳浸润性导管癌并右侧腋窝淋巴结转移（pT2N2M0，IIIA期，HER2阳性HR阴性型）

辅助治疗

术后于2013年8月5日、8月28日、9月17日、10月8日⾏EC⽅案化疗4周期，于2013年10月30日、11月20日、12月18日及2014年1月8日⾏T⽅案4周期。因经济原因未使⽤曲妥珠单抗。化疗后于2014年1⽉行放疗1周期（具体疗程剂量不详）。

第一次复发

2015年11月3日我院CT示：左肺舌叶结节灶（⻓径13mm），考虑转移。DFS=28个月。

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一线解救治疗及评价

2015年11⽉11⽇⾏VATS下左上肺肿块楔形切除术。病理示：腺癌，考虑乳腺来源。免疫组化：ER（+5%），PR（+10%），HER2（3+），Ki-67（+60%）。

后续治疗及疗效评价

2015年12月8日、12月29日及2016年1月21日、2月16日、3月11日、4月5日⾏TCH（紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗）⽅案治疗6周期，后曲妥珠单抗使⽤满1年，之后予三苯氧胺内分泌治疗。

第二次复发

2017年4月21日我院CT示：纵隔内淋巴结增⼤，考虑转移。PFS1=17个月。

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二线解救治疗及评价

于2017年5月4日、6月2日、7月3日、8月2日予抑那通去势，并予依西美坦内分泌治疗。

第三次复发进展

2017年8月2日我院CT示：纵隔内淋巴结较前增⼤，肺内多发结节，考虑转移。PFS2=3.8个月。

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三线解救治疗及评价

2017年8月2日起改为曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。2017年10月24日、2018年1月18日我院CT示：纵隔内淋巴结较前缩⼩，肺转移结节较前明显缩⼩。疗效评价PR。

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第四次复发进展

2018年5月22日我院CT示：纵隔内淋巴结较前增⼤，肺转移结节较前增⼤。PFS3=9.7个月。

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四线解救治疗及评价

2018年6月7日起更改治疗⽅案为：曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗。2018年8月14日、11月28日复查CT提示：纵隔内淋巴结较前缩⼩，肺内转移性结节较前变⼩。疗效评价为PR。

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总结

患者女性，发病年龄45岁。2013年6⽉体检发现右乳肿块来诊。2013年7月17日于外院⾏右乳癌改良根治术。术后诊断右乳浸润性导管癌并右侧腋窝淋巴结转移（pT2N2M0，IIIA期，HER2阳性HR阴性型）。术后于2013年8月5日、8月28日、9月17日、10月8日⾏EC⽅案化疗4周期，于2013年10月30日、11月20日、12月18日及2014年1月8日⾏T⽅案4周期。因经济原因未使⽤曲妥珠单抗。化疗后于2014年1⽉放疗1周期（具体疗程剂量不详）。2015年11⽉11⽇⾏VATS下左上肺肿块楔形切除术。2015年12月8日、12月29日及2016年1月21日、2月16日、3月11日、4月5日⾏TCH（紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗）⽅案治疗6次，后曲妥珠单抗使⽤满1年。之后予三苯氧胺内分泌治疗。于2017年5月4日、6月2日、7月3日、8月2日予抑那通去势，并予依⻄美坦内分泌治疗。2017年8月2日起改曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。2018年6月7日起更改治疗⽅案：曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗。2018年8月14日、11月28日复查CT提示：纵隔内淋巴结较前缩⼩，肺内转移性结节较前变⼩。疗效评价PR。目前PFS4=6个月。

点评专家

袁芃

主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌精准诊疗专委会主委
中国临床肿瘤学会(CSCO) 乳腺癌专家委员会委员
中国老年学会肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
JCO中文版乳腺肿瘤专刊执行主编
国家“863”项目课题负责人
国家重点研发项目课题负责人

点评

患者为中年女性，发病年龄45岁。术前诊断右乳癌。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2018V1指出：原发肿物＞5cm，可触及多个腋窝淋巴结肿大，C-erbB-2(3+)，三阴性，有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者均为术前新辅助治疗指征。按目前指南推荐应首先建议行术前新辅助治疗。患者术后诊断右乳浸润性导管癌（pT2N2M0，IIIA期，HER2阳性型），术后复发高危因素包括：T2、浸润性导管癌III级、淋巴结4枚转移、ER（-）、PR（-）、C- erbB-2（3+）、脉管癌栓，属于高危复发风险，术后辅助治疗应包括蒽环类及紫杉类药物的联合或序贯化疗方案，同时应予以抗HER2治疗1年。HERA 研究证实曲妥珠单抗用于 HER2 阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，显著提高 HER-2 阳性早期乳腺癌治愈率，显著降低复发和病死风险，成为 HER2 阳性早期乳腺癌辅助治疗标准治疗。B-31/NSABP-9831 确立了 AC-TH（蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗）优于常规 AC-T 化疗。近年的APHINITY 研究结果显示，与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低 19% 的 iDFS 事件（HR 0.81；95%CI 0.66~1.00; P=0.045），其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者从治疗中获益最多。因此对于有高危复发风险的患者，可考虑使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗。本病例中，患者因个人原因未使用曲妥珠单抗治疗，一定程度上影响了治疗疗效。2015-11复查发现肺转移并手术切除病灶。目前对于孤立远处转移的病灶是否进行局部处理并无一致推荐，但局部切除至少可以作为转移灶的再次活检，明确诊断和分型，为以后治疗选择提供依据。该患者肺部病灶术后病理提示为乳腺癌肺转移，免疫组化，ER（+5%），PR（+10%），HER2（3+），Ki-67（+60%），转移灶与原发灶分子分型有差异。本病例患者原发灶术后已使用蒽环序贯紫衫方案治疗，在远处转移术后则避免含蒽环类药物进行后续化疗，因转移灶受体阳性，但强度较弱，仅予以TAM内分泌治疗。患者于肺转移术后17个月（2017-04）再次出现病情进展，治疗选择OFS+AI，未给予抗HER2治疗。根据目前指南，HER2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合芳香化酶抑制剂治疗。因此对于本例HER2阳性、低HR阳性的晚期乳腺癌患者而言，治疗选择抗HER2治疗+化疗应更为合理。2017-8疾病再次进展，该患者为两次治疗后进展（一次抗HER2治疗后），需要根据疾病复发的时间和治疗情况考虑后进行治疗决策。因为之前的抗HER2治疗不规范，且没有可观察指标，无法评价抗HER2治疗的疗效，可以视为辅助治疗。目前国际上 HER2 阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合化疗。因本例患者当时帕托珠单抗不可及，故选择继续曲妥珠单抗+X方案化疗。EGF111438研究指出，HX的ORR为32%，中位PFS为8.1个月，中位OS为27.3 个月。本病例患者使用HX方案治疗后PFS 9.7个月，获益明显。2018-5患者肺部病灶再次进展。因患者既往接受曲妥珠单抗有效且肿瘤控制时间较长，继续予以曲妥珠单抗治疗并换用长春瑞滨方案治疗。

该病例带给我们一些思考以及提示：一，对于局部晚期HER2阳性型乳腺癌患者来说，应该强调抗HER2治疗的重要性，应尽早给予抗HER2治疗。二、治疗的全程应贯穿抗HER2治疗。三、即使一线曲妥珠单抗治疗失败后，后续继续使用曲妥珠单抗仍可从治疗中获益。四、寡转移灶个体化治疗的重要性。五、复发转移后再次取病理明确分子分型的必要性。六、在高危患者术后辅助治疗或晚期患者中强化双靶向治疗可使患者更多获益。

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2019年01月19日

邹兰林

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科

受教，袁教授精彩点评！