2018年10月25-28日，中华医学会第十五次全国血液学学术会议在成都盛大开幕。作为血液肿瘤领域的一大热点，CAR-T治疗在本次的血液学学术会议上也是重磅焦点。【肿瘤资讯】特邀采访了华中科技大学同济医学院附属协和医院的胡豫教授，多角度解读CAR-T产品的选择标准及未来的研究方向。
专家介绍
华中科技大学同济医学院附属协和医院院长
血液病学研究所所长
长江学者特聘教授、“新世纪百千万人才”、国家杰出青年科学基金获得者
中华医学会血液学分会副主委
中华医学会血液学分会血栓与止血学组组长
中国医师协会血液学分会副会长
中国病理生理学会实验血液学会副主委
亚太血栓与止血协会常委
中国研究型医院学会生物治疗学会常委
湖北省医学会血液病分会主委
临床选择CAR-T产品应该关注的重要指标
胡豫教授：CAR-T是一种全新的免疫T细胞疗法，近年来受到众多关注。对于CAR-T产品的选择，需关注以下几个方面：
第一，CAR-T产品的疗效和安全性
从目前CAR-T应用情况来看，绝大部分研究报道的ORR达80%以上，完全缓解率也在60%左右，为复发/难治性ALL或NHL患者带来了鼓舞人心的信息，是目前应该给予十分关注的一个新型疗法。除了高缓解率之外，我们希望通过长时间的随访，CAR-T治疗在PFS、OS等方面也能带来令人满意的结果。
在看到CAR-T令人振奋的治疗效果时，也应考虑其安全性。因为对于临床医生来讲，我们总是要在安全性和疗效之间做出有利于患者的选择。一个产品的疗效再好，若无法保证安全性，那也未必能达到预期的结果。从目前来看，CAR-T治疗过程中，存在一些值得关注的不良事件，如严重的细胞因子释放综合征(CRS)、严重的神经系统毒性等，以及近期有些报道如CAR-T基因整合到白血病细胞上，使其产生抗药性等，这些情况都应值得临床医生高度重视。当然，对于CRS和神经毒性的处理，随着治疗经验的积累，这些都会逐步得到改善。
第二，CAR-T产品的质量
目前众多公司和临床中心都在开展CAR-T治疗，因此产品的质量问题值得关注。能否保证产品制备的规范化和稳定性，质量控制体系的有无或好坏，这些对CAR-T产品的疗效都非常关键。
真正合格的CAR-T产品，应该具有通过GMP检验的生产基地，同时还应具有严格的生产工艺，如Kite公司的产品虽然定价比较高，但这与其工艺成本相关，没有好的制备工艺就难以确保CAR-T产品的稳定性。另外，CAR-T产品必须具备完善的质量控制体系及严格的放行标准，所有产品最终都需经过严格检验，符合标准后才能给患者应用，这也应该是临床医生高度关注的地方。此外，从采血、转染、扩增到回输，每个环节都需遵循严格的操作规范（即SOP），进而才能保证产品质量，才能维护患者的最大利益。因此，产品的质量控制极其重要。国内目前有很多CAR-T相关试验正在开展，但很难说所有公司都能保证CAR-T产品的高质量。
国际上欧美都已经出台了相应的质量规范，中国在这个方面也在加强，近期也出台了第一个CAR-T产品制备质量控制标准，我相信将来国内在这一方面会愈加完善。据悉，王建祥所长将在明年召开CAR-T规范化研讨会，这也表明中国也已经开始注重CAR-T相关质量标准。
第三，CAR-T产品制备时间
CAR-T治疗比较特殊，绝大多数用于复发/难治性患者的治疗，患者一旦进入这个状态，复发周期非常短。理论上，某个CAR-T产品的生产速度越快，周期越短，患者越有可能因及时接受治疗而获得更好的疗效。例如，Kite公司的CAR-T产品Yescarta，产品完成的中位时间只需17天，相比其他产品是目前比较好的数据。
第四，CAR-T产品的制备成功率
CAR-T制备是从患者身上分离T细胞，之后在体外进行转染扩增，受患者自身状态的影响较大，实际上存在着CAR-T产品制备成功率的问题，因此非常考验产品有无可靠的生产工艺和必要的质量控制。Kite公司具有较完备的质量控制体系，产品经过严格认证，成功率达99%，这也是目前所有CAR-T产品中呈现出的最好数据。
第五，临床与患者服务
CAR-T是一个新型的治疗方法，在整个治疗过程中，提供相关的临床服务也非常关键。例如，在采集过程中，医护人员是否受过严格的训练，回输过程是否严格按照SOP进行，使用过程中患者有无相应保险。这些都应是提供给临床和患者的必要的服务。
CAR-T这一新型治疗方法的前景值得肯定，但在完善和发展这一新型疗法的过程中，需权衡其有效性和安全性，注重质量控制、制备效率及成功率等，同时提供良好的服务，进而使整个CAR-T向良性方向发展。
展望CAR-T未来研究方向
胡豫教授：CAR-T治疗是一个全新的、正在发展的细胞免疫治疗技术，尚未达到理想中的完美程度，仍有很多方面需进一步探索。
第一，如何找到预测疗效和安全性的标志物
从目前接受CAR-T治疗的患者来看，有些效果很好，有些则无效，如何在CAR-T输注之前找到明确有效的预测标志物呢？如转导率、共培养后INF-γ分泌量、CD4阳性与CD8阳性细胞比例等，尚未发现其有预测价值，因此还需探索新的指标。比如，Carl June团队发表于Nature Medicine的文献，发现CTL019治疗CLL后获得CR的患者在白细胞单采后其CD45RO-CD27+CD8+T细胞百分比明显升高，提示这可能是个生物标志物。Kite公司最近Blood发表的一篇文献，对CAR-T细胞进行单细胞分析，通过分析CAR-T细胞产品的T细胞多功能性强度指数PSI（polyfunctionality strength index）发现，PSI与临床缓解显著相关，当PSI与CAR-T细胞的扩增或输注前血清IL-15联合后与临床缓解的相关性更加显著。治疗前提前预测可能产生的效果，这才是精准医疗，有的放矢。
第二，如何更好地提高临床疗效
正如前面所讲，保证疗效首先要选择质量可信、可控的CAR-T产品，如Kite公司的Yescarta，治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，中位随访15.4个月后，仍有40%的患者维持完全缓解。
现阶段CAR-T均是用于复发/难治性患者的治疗。实际上，从治疗角度而言，是否能将这一疗法提前使用，即在患者状态较好、承受力更好的情况下，尽早采取治疗，这样能否获得更好的疗效呢？
还有就是将不同方法联合使用。比如将目前免疫疗法的两大进展（细胞治疗和免疫检测点抑制剂）联合使用，疗效是否更好呢？2017年ASH年会上，曾报道YESCARTA联合PD-L1抑制剂（atezolizumab）治疗后早期结果显示Atezolizumab可能会增加CAR-T细胞水平及持续存在时间，从而可能进一步提高长期疗效，需要进一步等待长期随访的结果。CAR-T细胞治疗联合其他免疫治疗也是未来值得研究的方向。这里还想提到的就是伊布替尼对CAR-T细胞的作用，已有临床研究显示在采集T细胞前长时间使用伊布替尼后，可增强CLL患者CAR-T细胞的扩增，显著降低CAR-T细胞PD-1和CD160等表达，此外伊布替尼通过不可逆抑制ITK，选择性抑制Th2活化从而增强Th1为基础的免疫活性。目前临床研究正在评估伊布替尼联合CAR-T治疗CLL患者。因此，多种方式的联合是未来需要重点探讨的方向。
第三，如何进一步提高CAR-T治疗的安全性
正如前面提到的CRS和神经毒性，能否采取有效的方法进行控制？已有相关研究，通过优化CAR-T结构，引入可诱导性自杀基因至CAR-T细胞中进而控制或清除CAR-T细胞，可有效地控制严重副反应的发生，同时又能达到很好的疗效，这种方法更精确、要求更高。
第四， 通用型CAR-T
现阶段部分患者接受CAR-T治疗后效果不理想，多受限于患者自身状态，因此是否有可能寻找“通用型CAR-T”？所谓通用型CAR-T，即可以从正常人身体分离T细胞，不受患者自身条件的限制，只要克服移植物抗宿主病（GVHD），理论上这是一个很好的方案，制备也相对简单，并且一个人的血细胞可供多人使用，操作更为简便。
总之，作为一个新型疗法，CAR-T治疗拥有广阔的空间有待探索。
[1] Axicabtagene Ciloleucel CART-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma .NEJM. 2017
[2] Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. NATURE MEDICINE. VOL 24. May 2018. 563–571
[3] Preinfusion polyfunctional anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells associate with clinical outcomes in NHL. Blood First Edition Paper, prepublished online June 12, 2018; DOI 10.1182/blood-2018-01-828343
[4] Ibrutinib enhances chimeric antigen receptor T-cell engraftment and efficacy in leukemia. BLOOD, 3 March 2016. VOL 127, No. 9
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