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Abstract 8506: Pembrolizumab治疗晚期小细胞肺癌的II期研究：KEYNOTE-158
背景：Pembrolizumab是一种IgG4抗PD-L1的单克隆抗体，KEYNOTE-158研究（NCT02628067）是一项II期的篮式研究，研究将评价其在小细胞肺癌患者中的抗肿瘤作用。
方法：研究入组了年龄在18岁及以上的晚期小细胞肺癌患者，患者根据RECIST v1.1标准均有可评价病灶；ECOG PS评分小于等于1分；使用标准治疗方案后治疗失败、疾病出现进展或不能耐受治疗以及肿瘤样本均能进行PD-L1或其他生物标记检测。患者接受了200mg的Pembrolizumab治疗，每三周一次共2年，或直到疾病出现进展或患者不耐受。主要的研究终点为ORR、DOR、PFS，次要研究终点为OS。患者在使用Pembrolizumab的第一年里每9周进行一次肿瘤影像学评估，第二年开始则12周进行一次。治疗效果由独立的研究中心按RECIST v1.1标准进行影像学评估。PD-L1阳性的定义为PD-L1的联合阳性评分（CPS）大于等于1分。
结果：共有107名小细胞肺癌患者入组，患者平均年龄为63岁（范围：24到84岁），85名（79%）患者接受过1-2种标准方案治疗。到数据截止日期（2017年8月23日）为止，共有36名（34%）患者仍然在实验队列中，中位随访时间为10.1月（范围：0.5到17.5月）。PD-L1阳性的患者有42名（39%），PD-L1阴性患者有50名（47%）；没有患者的肿瘤病灶检测出高度微卫星不稳定（MSI-H），83名患者检测出微卫星稳定（MMS）。整体病人的ORR为18.7%（20/107，95%CI，11.8-27.4）， 在PD-L1阳性的患者中ORR为35.7%（15/42，95%CI，21.6-52.0），在PD-L1阴性的患者中ORR为6.0%（3/50，95%CI，1.3-16.5）。整体病人的中位DOR在本次实验中暂未能评估（范围：2.1+到13.2+月），其中有12名（77%）的DOR≥9个月。整体病人的中位PFS为2个月（95%CI，1.9-2.1月），其中PD-L1阳性患者中位PFS为2.1个月（95%CI，2.0-9.9月），而PD-L1阴性患者中位PFS为1.9个月（95%CI，1.6-2.0月）。整体病人的中位OS为9.1个月（95%CI，5.7-14.6月），其中PD-L1阳性患者中位OS为14.6个月（5.6-未达到），PD-L1阴性患者中位OS为7.7个月（95%CI，3.9-10.4月）。出现了治疗相关的不良事件的患者共有63名（59%），其中有4名患者未能接续接受治疗以及1名患者因肺炎而死亡。
结论：Pembrolizumab在晚期小细胞肺癌患者中显现出了理想的抗肿瘤作用以及持续的疾病缓解效果，其中在PD-L1阳性的患者中效果更加显著。临床试验信息：NCT02628067
点评：
小细胞肺癌的治疗手段一向比较单一，尤其对于广泛期小细胞肺癌的二线治疗，有效的方案更是缺乏。免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的出现使众多实体瘤治疗有了新的希望。本次KEYNOTE-158研究就如同“钥匙”，打开了小细胞肺癌治疗紧锁的大门。该研究是一项单臂、开放标签的II期临床研究，旨意研究Pembrolizumab在晚期的实体肿瘤中的治疗效果。在该研究中包含了各种不同的实体肿瘤，包括了胆道肿瘤、宫颈癌、肉瘤、外阴肿瘤、神经内分泌肿瘤等，其中就包含了小细胞肺癌的亚组。目前该研究的结果提示对于既往接受过规范治疗出现了进展或者不耐受的晚期小细胞肺癌患者，使用帕博利珠单抗治疗后能在ORR、DOR、PFS以及OS方面均有理想的效果。
1.小细胞肺癌与免疫治疗进展
小细胞恶性程度高，容易出现转移。对于早期的小细胞肺癌，目前研究提示手术后辅助化疗可获得理想的效果[1]。而对于广泛期即晚期的小细胞肺癌，放疗的效果有限同时暂时无针对基因突变的靶向药使用，化疗仍然是晚期小细胞肺癌的主要方法。标准的方案是依托泊苷含铂的双药方案，而二线则为伊立替康等方案。然而患者的预后都不理想。随着免疫检查点抑制剂的出现，小细胞肺癌的免疫治疗引起了研究者的注意。首个小细胞肺癌免疫治疗的临床研究是CTLA-4抗体Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌[2]。结果显示依托泊苷含铂双药方案联合Ipilimumab比较单纯化疗并未能使患者获益。因此，首次小细胞肺癌的免疫治疗探索宣告失败。随后，第二项小细胞肺癌免疫治疗研究（CheckMate-032）获得了令人欣喜的结果，Nivolumab单药或联合Ipilimumab可以延长化疗后进展的小细胞肺癌患者生存时间。在最新公布的数据中，双药联合的ORR是23%，单药ORR为11%，双药的2年生存率为26%，单药则为14%[3]。另一项研究KEYNOTE-028显示Pembrolizumab对于PD-L1阳性（≥1%）的治疗后进展的小细胞肺癌患者能使33.3%的患者肿瘤缩小，1年的生存率约37.7%[4]。
2.各项研究终点让人欣喜
本次研究KEYNOTE-158的主要终点为ORR、DOR、PFS，而次要终点为OS，结果显示各项研究终点Pembrolizumab都取得了理想的结果。在ORR方面，Pembrolizumab为18.7%与Nivolumab+Ipilimumab（23%）相近，而其中PD-L1阳性的患者ORR为35.7%。而中位DOR则在本次研究中暂未达到，但从中位随访时间10个月来估算，中位DOR结果也相当令人满意。在OS方面，总体患者中位生存期9.1个月，特别是PD-L1阳性患者则有14.6个月，较一线使用EP方案的OS还要长。
而PFS方面，总体、PD-L1阳性及阴性患者未见明显区别，这可能由于有一部分PD-L1阴性的患者接受Pembrolizumab治疗后肿瘤既未缩小也未进展，从而使该亚组患者的无疾病进展期延长导致，具体的分析可能需要等待DOR的结果报道后再进一步解读。
3.从KEYNOTE-028到KEYNOTE-158
KEYNOTE-028是一项I期临床研究，主要研究药物的安全性，其入组标准与KEYNOTE-158相似，最后入组共24名患者均为PD-L1表达阳性。虽然24名患者均出现了不良事件，但均可控制。而中位ORR有33%，到数据截止为止，中位OS为9.7个月。KEYNOTE-158则为一项II期研究，主要初步研究药物作用。与KEYNOTE-028相比，KEYNOTE-158除了入组了PD-L1阳性的患者，还包含了表达阴性以及MSI-H、MSS等其他生物标记。从研究结果来看，KEYNOTE-158与028相近，都获得了理想的效果。而KENYNOTE-158更能体现PD-L1阳性患者能从Pembrolizumab治疗中获得更显著的收益。
4.PD-L1阴性患者能获益吗？
从本次研究来看，PD-L1阴性的患者中位OS为7.7个月，PFS为1.9个月。结果与未经PD-L1筛选的CheckMate-032的使用双药联合患者结果相近，并略优于使用单药患者（双药OS 7.8月，PFS 2.9月；单药OS 4.1月，PFS 1.4月）[3]，而这些结果都优于NCCN指南推荐的二线用药。这说明了有部分PD-L1阴性的患者仍然能获益，而其中的原因可能由于患者存在了其他治疗敏感的生物学标记，如MSI-H、TMB、dMMR等。而在本次研究中，入组的筛选只选择了PD-L1的表达情况及MSI-H。若能对入组患者同时进行其他治疗敏感的生物学标记检测，则可能可以筛选出更多对Pembrolizumab治疗敏感的患者了。
另外，本次研究入选的患者为SCLC，而SCLC还分为不同的病理亚型，根据既往的研究，不同病理亚型之间的生存预后均不同，其中部分混合性小细胞肺癌患者的治疗方案仍然暂未明确。寄望将来的其他研究能纳入更大样本的患者，进行不同亚组的分析，才能使治疗更有针对性。
5.治疗花费
目前国内Nivolumab已经获批上市，而Pembrolizumab也紧随其后刚获批上市治疗黑色素瘤。两种药物价格暂未公布也均未进入医保，根据国外药物的售价估算，使用免疫治疗将花费巨大。对于经济条件许可的患者，免疫治疗可能是将来的首选。而对于经济条件一般的患者，在选择治疗方案前可能需要进行抉择了。
目前除了已经报道的各项研究以外，还有Nivolumab与标准二线化疗比较的CheckMate-331研究以及Pembrolizumab与标准一线化疗（EP）比较的KEYNOTE-604研究。虽然小细胞肺癌的免疫治疗目前仍处于起始阶段，但随诊越来越多的临床试验开展以及更多的数据报道，“KEY”能继续发挥关键作用，将小细胞肺癌“Checkmate”。
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[1]. Yang CF, Chan DY, Speicher PJ, Gulack BC, Wang X, Hartwig MG, et al. Role of Adjuvant Therapy in a Population-Based Cohort of Patients With Early-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(10):1057-64.
[2]. Reck M, Luft A, Szczesna A, Havel L, Kim SW, Akerley W, et al. Phase III Randomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Etoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(31):3740-8.
[3]. Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell J, Ott PA, Taylor M, Eder JP, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):883-95.
[4]. Ott PA, Elez E, Hiret S, Kim DW, Morosky A, Saraf S, et al. Pembrolizumab in Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Study. J Clin Oncol. 2017;35(34):3823-9.
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