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Abstract 8500：一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，以评估奥拉帕利和脂质体阿霉素（PLD）联用治疗铂耐药复发卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者的安全性和疗效的试验（GEICO-1601 ROLANDO）。
背景：奥拉帕利(Olaparib)是一种PARP抑制剂，已在铂类敏感和铂类耐药复发卵巢癌中证实有效。 BRCA突变已被确定为对奥拉帕利是否应答的重要预测因子，然而在study 19中，BRCA野生型（BRCAwt）患者的无进展生存期（PFS）也得到改善。临床前研究显示多柔比星和奥拉帕利在卵巢癌的2D和3D模型中具有协同作用。聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）40 mg / m2和奥拉帕利400 mg bid（胶囊制剂）的组合被认为是耐受的并且适合于I期试验。
方法：铂类耐药复发性的卵巢癌女性每28天接受聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）40mg / m2，同时olaparib 300mg bid片剂进行6个循环，随后olaparib 300mg bid维持直至毒性或疾病进展。主要终点是6个月的无进展生存期（PFS6m）。次要终点是PFS，总生存，反应率，生活质量和生长调节指数。主要入选标准是：1）浆液性或子宫内膜样卵巢癌2）铂耐药复发（最后一次含铂化疗（CT）后28天至6个月）3）如果作为铂敏感的一部分给药，则允许使用以前的PLD包括前复发和> 6个月4）BRCA突变患者仅符合之前1个CT线，5）BRCAwt或未知符合条件后至少2个铂敏感线6）允许不超过3个CT线，7）血红蛋白> 10g / dl和8）左心室射血分数> 50％。样本量计算假设PFS6m 40％或更高将有利于进一步调查;具有90％的功率和双侧α误差0.05，所需患者的数量将为32名患者。入组于2017年12月开始，第一位患者已入组。
点评：
GEICO-1601 ROLANDO研究是一项评估奥拉帕利和脂质体阿霉素（PLD）联用治疗铂耐药复发卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者的安全性和疗效的试验。预计入组32例患者，已于2017年12月启动，试验设计如下：
其意义在于：对于铂耐药复发患者的治疗仍是临床上的难点，目前临床上会选择单药化疗但疗效不理想，缓解率仅20%左右。本试验是PARPi联合化疗用于铂耐药复发卵巢癌治疗的一次尝试，很可能使以DNA损伤修复异常为基础的治疗成为铂耐药卵巢癌患者治疗的新希望。
一、什么是PARP抑制剂？
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的抑制剂[1]。它的作用机制是：存在HRR(同源重组修复)缺陷的肿瘤细胞，DNA双链损伤修复途径被阻断，变得非常依赖于PARP介导的DNA单链修复途径，倘若PARP蛋白活性进一步受到抑制，肿瘤细胞的单链修复途径也被阻断，单链断裂得不到及时修复，再复制过程中不断累积成双链断裂，双链断裂又不能通过HRR及时修复，最终导致癌细胞的死亡[2,3]。
将细胞比喻成一张桌子，各种DNA修复途径就如同桌子腿，功能正常确保桌子保持直立，在正常细胞中，当其中一条桌腿折断(BER修复途径被PARP抑制剂阻断)时，另外的桌腿（HRR修复途径）仍然完好，桌子依然能保持直立；在HRD突变肿瘤细胞中，当两条桌腿（BER和HRR修复途径）同时被破坏时，桌子再无法保持直立，也就是细胞死亡。
二、卵巢癌有什么特点？
卵巢癌是全球女性第7大常见癌症和第8大癌症死亡原因[4]。过去30年，卵巢癌的主要治疗方式始终停留在手术和化疗，70%患者易复发，卵巢癌患者五年生存率仅为30%，是致死率最高的女性恶性肿瘤[5,6]。
卵巢癌的复发分为铂敏感（PSR）和铂耐药（PRR），对于铂敏感复发的患者，复发后继续选择含铂化疗仍然可以获得较好获益，且用Olaparib进行维持治疗也有明显的获益。
三、PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌治疗中有什么意义？
在两项随机、设置安慰剂对照的双盲、多中心临床试验中， Olaparib作为维持疗法的可行性得到了评估。
在一项名为study19的临床试验里，研究人员招募了265名患者，她们的BRCA突变状况未纳入考量。研究发现，服用olaparib胶囊（400mg，每日口服两次）的患者，中位PFS为8.4个月，也显著超过了对照组（4.8个月）[7]。
在另一项名为SOLO-2的临床试验里，研究人员招募了295名复发性卵巢癌、输卵管癌、或是原发性腹膜癌患者，她们都带有gBRCA突变，且正处于铂类化疗后的缓解期。研究发现，接受olaparib治疗（片剂，300mg，每日口服两次）的患者，无进展生存期（PFS）为19.1个月，相较对照组的患者（5.5个月）得到了显著延长[8]。
四、对于铂耐药复发卵巢癌，PARPi能否实现治疗上的突破？
对于铂耐药复发的患者，临床上会选择不含铂的单药治疗，如紫杉醇周疗，吉西他滨，拓扑替康和VP16等。但此类单药化疗的疗效不理想，缓解率仅20%左右，铂耐药复发患者的治疗是临床上的难点。以DNA损伤修复异常为基础的研究为BRCAwt和铂耐药卵巢癌患者的治疗带来希望。目前对于铂耐药复发卵巢癌的治疗方式主要有以下几种：
1. 抗血管生成药物可导致肿瘤细胞DNA损伤修复反应的异常，抗血管生成药物联合PARPi可能增强PARPi在BRCAwt/铂耐药患者的疗效[9]；
2. PARPi和抗血管生成药物可导致肿瘤新抗原形成，抗血管生成药物/PARPi联合PD-L1单抗可能增强PD-L单抗的疗效[10]；
3. 针对不同DNA损伤修复机制的药物联合可能有协同作用，从而增强抗肿瘤活性[11];
4. 细胞周期检查点抑制剂导致DNA损伤修复的异常，可增强PARPi对铂耐药患者的疗效[12]。
因此，PARPi用于铂耐药复发卵巢癌的治疗，是突破临床上治疗难点的一次突破，期待这个试验能够给我们带来好消息。
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[1] Helleday et al. Molecular Oncology 2011 5,387-393.
[2] Aly A et al. J Mol Cell Biol. 2011, 3, 66-74.
[3] O’Connor, M. et al. Poster 392P presented at ESMO 2017.
[4] Hanker LC, Loibl S, Burchardi N, et al. Ann Oncol. 2012;23(10):2605-2612.
[5] CONCORD Working Group, et al. Lancet, published online Jan 30, 2018.
[6] Lancet, 2009, 374(9698): 1371-1382.
[7] Jonathan Ledermann, Philipp Harter, Charlie Gourley, et al. Lancet Oncology , 2014 , 15 (8) :852.
[8] Eric Pujade-Lauraine, Jonathan A Ledermann, et al. Lancet Oncology , 2017 , 18 (9) :1274.
[9] 2017 ESMO 989TiP.
[10] 2017 ESMO 942PD.
[11] Hamilton EF, et al. 2016 ASCO abstract.
[12] J-m Lee et al. 2016 ESMO abstract.
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