2018 ASCO的主题为“传递新知，拓展精准治疗版图”-“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。ASCO作为众多改变临床实践的重要研究成果的首发学术舞台，一直备受瞩目。今天【肿瘤资讯】带您一起聚焦6月5日的“结直肠癌”专场，预先看下今年结直肠癌领域的热点研究。
PETACC-6研究长期随访数据-加用奥沙利铂无显著生存获益（ABS：3500）
背景
PETACC-6试验研究了奥沙利铂联合卡培他滨为基础的新辅助放化疗（CRT）和术后卡培他滨化疗（CT）改善局部进展期直肠癌的无病生存期（DFS）的作用。
方法
在2008年11月至2011年9月期间，1090名距肛12cm、T3 / 4和/或淋巴结阳性的直肠腺癌患者，没有转移，可手术切除或期待可切，术前给予卡培他滨5周，随后给予6周期卡培他滨不加（Arm1）或加（Arm2）奥沙利铂（术前和术后）。对ITT人群进行主要分析，并调整除了中心以外的分层因素（临床T分期、淋巴结状态、肿瘤距肛距离以及局部区域分期）。
在中位随访31个月后，早期公布的DFS没有显示出两组之间的差异（adjusted HR = 1.04,95％CI 0.81-1.33，P = 0.781）（Schmoll H et al，Proc ASCO 2014）。本次报告DFS和OS的长期结果。在68个月的中位随访后，第1组和第2组分别有157例和156例DFS事件发生，97例和109例死亡。在每一组中都有58例患者因疾病进展而死亡。两组之间的DFS（adjusted HR = 1.02,95％CI 0.82-1.28，P = 0.835）和OS（调整后的HR = 1.17,95％CI：0.89-1.54，P = 0.252）差异均无统计学意义。第1组的5年DFS为71.3％（95％CI：67.1％-75.0％），第2组为70.5％（95％CI：66.3％-74.3％）。5年OS为83.1%（95％ CI：79.5％ - 86.1％），第2组为80.1％（95％CI：76.2％ - 83.4％）。除了非德国患者（N = 357）与德国患者（N = 737）（Cochran Q检验p = 0.02）亚组外，没有发现DFS结果的主要异质性。在德国患者中，不支持奥沙利铂者调整后的HR为1.27（95％CI：0.96-1.68，p = 0.091），而非德国患者支持奥沙利铂调整后的HR为0.65（95％CI：0.44-0.97，p = 0.033）。
结论
长期结果证实，卡培他滨加用奥沙利铂联合放疗并不能改善ITT人群的DFS和OS。进一步的预后和预测因素将通过多因素分析确定并在会议上呈现，特别是德国和非德国患者之间的差异也将得到明确。
临床试验信息：NCT00766155
ADORE研究长期结果：FOLFOX可改善DFS但OS无显著获益（ABS：3501）
背景
报告随机对照试验ADORE研究：比较可切除的直肠癌患者新辅助放化疗（CRT）后，病理分期为ypII/III的患者术后辅助FOLFOX与氟尿嘧啶和亚叶酸钙（FL）疗效——的长期生存结局。
方法
这是一项随机II期临床试验，研究对象为可治愈性切除的术前氟尿嘧啶单药新辅助放化疗后，术后病理为ypII/III的直肠癌患者。患者被随机分配（1：1）接受FL或FOLFOX方案辅助化疗4个月。采用中心随机化并根据yp分期和中心分层。主要终点是无病生存率（DFS）。
结果
2008年11月至2012年6月期间共有321名患者被随机分配; FL组患者161例，FOLFOX组患者160例。平均随访74.1个月（IQR，56.2-88.0），通过意向治疗分析，6年的DFS率在FOLFOX组为68.2％，FL组为 56.8％，调整后HR为0.63（95％CI，0.43-0.93，p = 0.018）。在DFS的亚组分析中，ypIII期（HR 0.59 [0.38-0.92]，p = 0.019），ypN1b（HR 0.35 [0.14-0.83]，p = 0.017），ypN2（HR 0.47 [0.22-0.99]，p = 0.048），高级别组织学（HR 0.28 [0.08-0.97]，p = 0.045），退缩最小的肿瘤（0.40 [0.19-0.85]，p= 0.016），不存在淋巴（HR 0.55 [0.34-0.88]，的p = 0.013）或神经侵犯（HR 0.53 [0.33-0.86]，p = 0.01），男性（HR 0.62 [0.39-0.98]，p = 0.039）及65岁以下（HR 0.64 [0.42-0.97]，p = 0.034）的患者接受FOLFOX比FL受益更多。FOLFOX组的6年总生存率（OS）为78.1％，FL组为 76.4％（HR 0.73 [0.45-1.19]，p = 0.21）。在OS的亚组分析中，ypN2（HR 0.42 [0.18-0.96]，p = 0.04）和退缩最小的肿瘤（HR 0.42 [0.19-0.97]，p = 0.043）接受FOLFOX比FL有更多获益。
结论
FOLFOX辅助化疗证实可以改善术前CRT后ypII/III期的直肠癌患者的DFS，亚组分析提供了关于可能获益患者的其他信息。
临床试验信息：NCT00807911
中国FOWARC研究最终结果- FOLFOX6联合或不联合放疗均无法改善患者PFS（ABS：3502）
背景
FOWARC试验研究了FOLFOX6联合或不联合放疗对比5-FU化放疗新辅助治疗局部晚期直肠癌。早期次要终点的首要结果已经公布（Deng等，JCO 2016）。在这里，我们公布3年的主要终点即无病生存率（DFS）。
方法
2011年1月至2011年2月间，距肛门12厘米，II/III期的直肠癌患者被随机分配接受5-FU放疗（RT）（FU-RT治疗），或接受mFOLFOX6联合RT（FOLFOX-RT组），或接受4-6周期单独mFOLFOX6（FOLFOX组），如果需要可以进行围手术期放疗。主要终点是3年时的DFS，定义为从随机分组到不完全手术切除，局部或转移复发或死亡（以先发生者为准）的时间间隔。
结果
共有495名患者被按照1：1：1的比例随机分配到三个组。有418例患者接受了随访并遵照方案治疗，FU-RT组130例，FOLFOX-RT组142例，FOLFOX组146例。局部复发率分别为10.0％，8.5％和8.9％。在中位随访时间45.2个月后，FU-RT组35例患者发生了DFS相关事件，FOLFOX-RT组中37例患者（HR 1.031,95％CI 0.657～1.620）和FOLFOX组41例（HR 0.960,95％CI 0.615～1.497）。FU-RT组的3年DFS率为76.4±3.8％，FOLFOX-RT组为77.8±3.5％，FOLFOX组为75.7±3.6％（精确分层log-rank检验的P = 0.961）。FU-RT组3年OS率为93.7±2.2％，FOLFOX-RT组为92.0±2.3％，FOLFOX组为92.2±2.3％（精确分层log-rank检验的P = 0.961）
结论
FOLFOX联合或不联合放疗并不能显著改善直肠癌患者的DFS。然而，与标准FU-RT相比，单纯FOLFOX新辅助化疗似乎具有相同的局部复发率和3年-DFS率和3年-OS率。
临床试验信息：NCT01211210
E7208研究：二线治疗加入抗VEGFR抗体雷莫芦单抗可将疾病进展风险降低35%（ABS：3504）
背景
虽然抗VEGF（R）和EGFR抗体都在RAS野生型的转移性结直肠癌（CRC）中产生了疗效，但在未经选择的CRC患者中，二者组合并联合化疗似乎有害。我们开展这项研究，以探究在既往接受FOLFOX或CAPOX联合贝伐单抗（bev）一线治疗后进展的KRASwt的CRC患者中，加入抗VEGFR抗体雷莫芦单抗是否能提高伊立替康和西妥昔单抗作为二线治疗的疗效。
方法
晚期可测量的CRC患者既往接受了氟尿嘧啶和奥沙利铂（ox）联合bev治疗，CT提示疾病进展。患者被随机分配至每2周接受IC（分别为180mg / m 2和500mg / m 2）或ICR（R = 8mg / kg）。在35个患者被随机分配后，计划的中期分析显示ICR组3-5级毒性严重。因此，在研究开始后又设立了改良的ICR组（150 mg / m2,400 mg / m2和6 mg / kg）。患者根据PS评分（0/1），奥沙利铂治疗进展（是/否）和最后一次治疗后6个月内（或更长）进展进行分层。100名患者随后进入IC组和mICR组，检验效能为85％，预计中位PFS从4.5提高至7.65个月（α为15％或p<0.15）。
结果
2014年6月至2017年7月，共有102名患者被随机分组和评估。患者基线情况中，男性占65％，黑人为9％，西班牙裔为8％，中位年龄60岁，PS 0分者占52％，奥沙利铂治疗期间进展的占24％，奥沙利铂治疗后6个月以上进展的占15％。IC组与mICR组发生3-4级毒性的比例分别为47％和54％，腹泻：10 vs 15％; 皮疹：13 vs 8％; 中性粒细胞减少： 9 vs 10％。患者退出研究的原因包括：60％发生疾病进展，18％因为不良反应和10％由于患者选择。分层log-rank检验提示mICR组对比IC组的PFS的HR = 0.65（中位5.8个月; p = 0.068），满足p <0.15，主要研究终点达到。中位生存时间约为20.5个月。
结论
在KRAS选择的野生型CRC人群中，抗VEGFR抗体联合抗EGFR和伊立替康二线治疗ox和bev治疗后失败的患者，可延长其PFS。这种疗效与其他抗VEGF药物二线治疗研究中可提高PFS的效应相似，因此支持这两种通路的抗体在特定人群中联合使用。该研究由ECOG-ACRIN协调并由NCI项目支持：CA180820，CA180794，CA180826，CA180830，CA180888，CA180870，CA189830。
临床试验信息：NCT01079780
VALENTINO研究：FOLFOX加帕尼单抗（Pan）诱导后的Pan单药维持PFS更差（ABS：3505）
由于在mCRC的一线治疗的研究中，双药联合抗EGFRs会持续使用直至疾病进展（PD），几乎没有证据显示抗EGFR诱导后降低治疗强度并不会影像疾病的控制，同时减轻毒性负担，提高生活质量。在MACRO-2研究中，KRAS第2外显子野生型的患者接受西妥昔单抗单药维持治疗的9个月-PFS率并不劣于mFOLFOX +西妥昔单抗持续治疗。
方法
将RAS野生型不可切除的mCRC患者随机分组，根据既往的辅助治疗和转移部位（1对2个以上）分层，接受FOLFOX + Pan诱导（8个周期），随后用Pan（B组）或5FU / LV + Pan（A组）治疗直至PD或不可接受的毒性或死亡。主要终点是B组的PFS非劣于A组。总体样本量为224名（每组112名），检验效能为90％以检测A组50％的10个月PFS率，允许B组最大15％的差异，统计学差异水平为0.1，考虑到15％的退出率，危险比（HR）单侧90％可信区间的上限<1.515，则可证明非劣效。次要终点是安全性，生活质量，总体反应率（ORR），反应持续时间和总生存。
结果
2015年7月至2017年10月，229名患者参与随机（117名A组/112名B组）。基线特征为：男性，68％/66％; 中位年龄64/64; ECOG PS评分0,71％/ 72％; 既往辅助治疗，14％/18％; 寡转移灶，54％/ 58％; BRAF突变，3％/ 4％; 右半结肠，15％/20％。Pan对比5FU / LV + Pan的HR的单侧90％CI的上界为1.946。在中位随访13.8个月时，Pan组和5FU / LV + Pan组的10个月PFS分别为52.8％62.8％，中位时间分别为10.2和13.0个月（分层HR = 1.55,95％CI：1.09 -2.20; p = 0.011）。A组和B组的ORR分别为66.6％和67％。在维持阶段，3级以上不良事件（AEs）主要为腹泻（3.7％/ 1.4％）; 粘膜炎（6.2％/ 1.4％）; 手足综合症（2.5％/ 1.4％）; 中性粒细胞减少（2.5％/ 0％）; 皮疹（22.2％/ 13.7％），1-2级不良事件发生率分别为75.3％/ 64.4％。
结论
在RAS野生型的mCRC患者中，用FOLFOX + Pan诱导后Pan单药维持的PFS比5FU / LV + Pan组合更差。
临床试验信息：NCT02476045
血浆HER2（ERBB2）拷贝数可预测HER2靶向治疗反应（ABS：3506）
转移性结肠直肠癌（mCRC）患者HER2（ERBB2）拷贝数扩增（CNA）的比例约为2-13％。HERACLES是在HER2阳性的mCRC患者中使用曲妥珠单抗和拉帕替尼（T + L）的II期试验，反应率达到30％，进一步证明HER2可作为mCRC患者治疗的靶点。当不能活检或组织不足时，细胞游离循环肿瘤DNA（cell-free ctDNA）二代测序（NGS）可用于ERBB2 CNA测定。在此，我们使用ctDNA NGS检测技术来确定血浆CNA（pCNA）检测的灵敏度，并确定预测HER2靶向治疗反应的临界值。
方法
使用Guardant360试剂盒检测来自HERACLES研究的26名HER2-FISH阳性患者治疗前和进展后的血浆（N = 48），并将ERRB2 pCNA与T + L治疗的无进展生存期（PFS）和最佳客观反应（BOR）联系起来。为了确定pCNA预测疗效的阈值，还分析了用Guardant360检测的后续819个mCRC样本中ERBB2 CN相对的全组CNA和共同存在的克隆驱动。
结果
基于ctDNA检测技术，可检测ctDNA的46/47个样品存在ERBB2扩增（2.55-122拷贝; PPA = 96％，95％CI 85-99％）。将循环中ERBB2的拷贝数阈值设定≥3可识别94％的FISH阳性患者，同时排除了86％的大型临床队列中共同存在的KRAS，NRAS和BRAF驱动基因突变。HERACLES研究中，低于此阈值的患者的PFS降低（中位数4.6对1.1个月，p = 0.10）；高于此阈值，血浆ERBB2 CNA与BOR呈强相关（r = 0.5），但与PFS弱相关性（r = 0.37）。
结论
正确使用ctDNA平台可以鉴定96％的ERBB2扩增的样本，并能准确预测HER2靶向治疗的缓解率。基于HERACLES和大型临床队列，血浆中ERBB2的拷贝数阈值设定为3可用来预测从HER2靶向治疗中受益的患者。
利用细胞游离循环肿瘤DNA（ctDNA）检测广泛融合具有可行性（ABS：3507）
背景
基因融合的存在影响了NSCLC、GIST和CML患者的临床处理。同样，可行性融合的鉴定为晚期结直肠癌患者接受有效治疗方法提供了可能。在此，我们使用全面的ctDNA NGS检测探索了CRC基因融合的频率和临床病理特征。
方法
未接受过治疗的晚期结直肠癌患者采用基于血浆的ctDNA NGS测定法（Guardant360）进行分子谱分析，包括检测FGFR2，FGFR3，RET，ALK，NTRK1和ROS1。使用Fisher精确检验检测融合与临床病理特征之间的相关性，用非配对t检验根据融合状态比较基因组改变（点突变，插入和剪接变体）的相对频率。
结果
4290例患者中有41例检测到45种独特的融合（0.96％，95％CI 0.70-1.3％）：RET（N = 16, 0.37％），FGFR3（N = 13, 0.30％），ALK（N =10，0.23%），NTRK1（N = 3, 0.07％），ROS1（N = 2,0.05％）和FGFR2（N = 1,0.02％）。在具有多个融合的患者中（N = 4），RET融合占3个，全部为亚克隆。融合检测的中位变异频率为0.31％（IQR，0.11-1.5％）。FGFR融合伴随着RAS突变（OR 3.5，P = 0.03）。所有NTRK1融合体都是KRAS / NRAS / BRAF野生型。融合病例比非融合病例的基因组改变更常见（平均10.2对5.1，P <0.0001）。
结论
这是CRC患者的首个大型系列研究，证明基于血浆检测广泛的融合是可行的。融合与较高的突变频率相关，这也是CRC中微卫星不稳定性的特征。由于这些融合蛋白在其他实体瘤中也存在，我们的研究数据为转移性CRC患者靶向治疗前使用ctDNA检测融合为提供了依据。
LBA(Late-Breaking Abstract)摘要将在会议期间公布，【肿瘤资讯】记者会亲赴会议现场，第一时间为您传递现场之声，敬请期待！
LBA3503
A UNICANCER phase III trial of hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy (HIPEC) for colorectal peritoneal carcinomatosis (PC): PRODIGE 7.
热腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移的III期PRODIGE 7研究
结直肠癌专场
时间：当地时间 6月5日 9:45AM-12:45 PM
地点：Hall D1
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苏公网安备 32059002004080号
