本篇为龙哥查房系列第31个病例
地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2017-12-13 星期三15:00
参加科室与专家：
肿瘤治疗中心：吴一龙（主任医师）、张绪超（研究员）、杨衿记（主任医师）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师）、周清（主任医师）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；全体研究生。
病例汇报人：广东省人民医院肺四科 林嘉欣医师、涂海燕副主任医师
患者病史
肺四科ZZR，女，60岁，PS=1分， 左下肺混合型肺癌（腺癌+大细胞神经内分泌癌）pT3N1M0 IIIA期（8th），EGFR19del
主诉：诊断肺癌1年余，干咳声嘶2月。
现病史：
1. 患者因“干咳2月”就诊当地医院，2016-9-2行左下肺癌根治术，诊断左下肺腺癌pT3N1M0 IIIA期（8th），EGFR19del。
2. 2016-9-28至2016-12-6行4周期培美曲塞+奈达铂化疗；后复查CEA升高至50ng/ml，无影像PD证据，于2017-6-20行1周期培美曲塞+奈达铂化疗。
3. 2017-7-26复查PET/CT示左肺癌术后，纵隔多发高代谢淋巴结（大者2.8*2.6cm，SUVmax12.5），考虑转移，左侧胸膜增厚伴代谢轻微增高，转移待排，左侧少量胸腔积液。DFS=10月。
4. 2017-8-1至11-1行一线易瑞沙治疗，刚服用时咳嗽好转；2017-9-15开始干咳加重，出现声嘶，2017-10-25当地医院复查胸部CT示双肺散在小结节，左肺门及纵隔多发肿大淋巴结，左侧胸膜增厚，左侧少量胸腔积液。PFS=2月。
5. 2017-10-30查血EGFR T790m弱阳性（0.07%）。我院检查：2017-11-10查PET/CT示左主支气管周围软组织肿块（5.4*5.4*7.2cm，SUVmax14.6），区域多发肿大淋巴结，左下胸膜增厚，以上病变不同程度增高；右颞叶结节（2.4*1.9cm）糖代谢未见增高，考虑左肺中央型肺癌并以上部位多发转移，左侧少量胸腔积液；降结肠局部增厚并糖代谢增高，肠周淋巴结代谢未见异常，不除外结肠癌并肠周淋巴结转移。头颅MR示右侧颞极异常信号影（20*26mm），考虑转移。血CEA 225.32 ng/ml，CYFRA21-1 14.78 ng/ml ，NSE 64.15 ng/ml。
6. 2017-12-4外院行脑转移灶γ刀。
既往史：非吸烟，既往史无特殊。
病例小结：
混合型肺癌（腺+大细胞神经内分泌）转化为单纯神经内分泌癌（小细胞）；
一直伴随着EGFR19del及HER2扩增
一线易瑞沙原发耐药
讨论要点
组内讨论意见
化疗？IP方案？
MDT讨论要点
下一步治疗？
病例讨论
肺内科林嘉欣医生：目前的文献主要是病例报道，包括两大类：一类是大细胞神经内分泌癌合并有EGFR突变；另外一类是小细胞癌合并有EGFR突变，都是首诊的病理类型，不是转化。这部分病人用了TKI，有一部分有效，但是没有后续的跟踪PFS有多长，都是个案报道。
肺外科钟文昭医生：有一例CTONG1103患者，在新辅助靶向治疗之后，原来诊断腺癌，后来手术病理结果是大细胞神经内分泌癌。我也查过一下，确实只有病例报道，但是没有详细的报告。这种类型应该跟小细胞的肺癌转化很类似。针对这个病人，你应该鉴别一下，他是初治的诊断是大细胞神经内分泌、后来变成小细胞，这到底是转化、还是原来诊断标准的不一致导致的。这类病人共同特点是用靶向的PFS特别短，因为这部分肿瘤异质性丰富（大），相当于恶性程度很高、非常狡猾的类型。分别从腺癌、大细胞神经内分泌癌做微切割来做检测，（将这种混合病理类型的细胞显微切割分别检测）会（若）同时有19突变，认为是刚开始同质上是EGFR突变，然后分成了两群细胞，一群分化成腺癌，一群分化成大细胞神经内分泌。随着治疗进程，这两种不同的病理、成分、丰度会此消彼长。
肺内科黄婕医生：我很赞同主任的说法。基因谱（该患者的基因检测结果）都是非常典型的小细胞肺癌常见的突变谱，而且病人对EGFR-TKI原发性耐药，所以可能EGFR对于这个疾病并不起到主导作用，更多依赖小细胞的基因突变。可能他的TMB会比较高。现在对于小细胞肺癌，国外指南里面已经把免疫治疗放在指南里，所以如果条件允许的话，看看能不能试一下免疫治疗。
肺内科林嘉欣医生：PDL1、TMB没有检测。
吴一龙医生：首先，检测要规范、统一。不能有些医生选择检测某部分、另外的是另外的检测内容，无法有统一的检测结果，如何指导治疗？其次，这个病例蛮复杂。以前我们只做EGFR检测，现在当医生越来越复杂了。我们来看看过去的疑问，是肠癌转移到肺、肺癌转移到肠、还是双原发。病理无法区分，只能看基因检测。这里有两个大的矛盾。第一，肠癌出现EGFR缺失。那按道理来讲，肠癌的EGFR缺失非常少见，这应该是肺癌转移。但是这个病人又出现一个KRAS突变。KRAS突变在肺癌、肠癌均常见。但是在我们的首次组织里面是没有，所以这两个就真的存在。假如说肺癌同样有KRAS突变，那么哪个是真正的驱动基因？现在病理又显示小细胞肺癌，非常复杂。
我们尝试过一个治疗是失败的，EGFR突变，两个月内是新发进展。刚才提到免疫治疗。，但是免疫治疗也是有讲究的，单药解决不了问题。所以我建议，先做包括T细胞、PD1等检测。第二，目前已经没有更好地方案；到现在为止，证据最充分的是PDL1抑制剂联合CPL1（CTLA-4）抑制剂，在亚组分析中可以看到有一定的效果。单纯的一个PDL1抑制剂基本上会失败。只是费用昂贵，需要考虑。
肺内科林嘉欣医生：考虑可行性的话，能不能化疗？当时两个医院的诊断，第一个医院诊断腺癌，所以就培美曲塞辅助化疗。所以只是做过培美化疗、易瑞沙靶向治疗，治疗比较简单。
肺外科钟文昭医生：肠腔内转移吗？
肺内科林嘉欣医生：肠镜显示肠道均匀增厚。另外脑转移，做了伽马刀。
肺内科周清主任医生：可不可以化疗联合安维汀？安维汀对肠癌、肺癌都是有效。肿瘤有没有压迫到血管？
肺外科钟文昭主任医生：这种较大的实体肿瘤对药物治疗很差。
肺内科杨衿记主任医生：我同意钟主任的观点。JAMA发表的研究显示，凡是多个基因驱动的肿瘤，如果靶向治疗没效，生存最差（预后较差）。我估计还是要长期检测免疫微环境有没有可能作为治疗靶点，比如吴院长讲的双通道或者是一个PD1、PDL1单抗加上抗血管生成治疗。
吴一龙主任医生：如果认为没有标准治疗、而现在两个治疗又那么复杂，那我给你提供一个可以尝试的方法就是联合抗细胞凋亡的药物，西达苯胺，或者依维莫司。依维莫司是对所有的神经内分泌肿瘤有一定效果。
肺内科林嘉欣医生：是否先考虑化疗，进行评价疗效；局部症状的肠道的有缓解的话（若肠转移的局部症状未能缓解），再请放疗会诊，制定局部放疗方案？
吴一龙主任医生：先两个药物联用做（双药）化疗，如果无效、再另行尝试依维莫司，一个一个尝试有没有用、再往下走。现在有越来越多的实验证实，联合抗凋亡药物有一定疗效。患者病情较复杂，我们需要逐步尝试。
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