本篇为龙哥查房系列第26个病例
地点：广东省人民医院伟伦楼十四楼
时间：2017-11-29 星期三15:00
参加科室与专家：
肿瘤治疗中心：吴一龙（主任医师）、张绪超（研究员）、杨衿记（主任医师）、杨学宁（主任医师）、钟文昭（主任医师）、周清（主任医师）、涂海燕（副主任医师）、陈晓明（主任医师）、李伟雄（主任医师）、潘燚（副主任医师）、陈华军（副主任医师）、汪斌超（副主任医师）、王震（副主任医师）、徐崇锐（主治医师）、廖日强（主治医师）、董嵩（主治医师）、江本元（医师）、白晓燕（医师）、孙月丽（医师）、陈志勇（医师）、李安娜（医师）、郑明英（医师）、林嘉欣（医师）、白晓燕（医师）、林辉（医师）、黄婕（医师）；全体研究生。
病例汇报人：广东省人民医院肺一科 胥冰菲医师 汪斌超副主任医师
患者病史
* 主诉：确诊肺癌20月，综合治疗后疾病进展
* 现病史：
1. 2016.3 因“头痛、头晕6月”入院，确诊左下肺腺癌cT3N3M1b（脑）， IVa期，EGFR 19del，cMET扩增100%*3+， HER2/KRAS/BRAF/ROS1/ALK/PIK3CA(-)
2. 一线：入组易吡替尼临床试验，服药1月颅内病灶进展， PFS=1月
3. 2016.5 二线：4周期培美曲塞+卡铂化疗，2周期培美曲塞维持治疗后病情进展，最佳疗效PR， PFS=5月
4. 2016.11 二次活检：腺癌， MET扩增（70%肿瘤细胞，拷贝数CN >8, 14外显子未见突
变， FISH）， PD-L1（60%*2+40%*1），EGFR 19del
5. 三线：克唑替尼，最佳疗效PR， PFS=9月； 2017.3于华侨医院行头颅γ 刀
6. 2017.8 三次活检：腺癌， EGFR 19del， TP53突变， EGFR扩增(CN=5.77)
7. 四线：阿法替尼， 1月后出现神情淡漠、行动迟缓， CT示疾病进展， PFS=1月
8. 2017-11-14再次入院，CT引导下肺穿刺活检，病理结果提示腺癌；送检NGS，结果如下： EGFR19del 67.05%， TP53突变 24.80%，EGFR扩增(拷贝数CN=8.81)， MET扩增(CN=2.9)；
9. 脑增强MRI：颅脑多发转移，已开始行全脑放疗；
10. 实验室PD-L1、 MET(FISH)等结果未回。
11.血液标记物变化：
无肿瘤家族史治疗经过
病例小结：
1. 中年女性，非吸烟者，PS评分1分；
2. 左下肺腺癌IVB期，病程20月，多线治疗后病情进展
3. 同时存在EGFR与MET基因突变、 PD-L1高表达，化疗、克唑替尼疗效显著优于EGFR-TKI
讨论要点
下一步治疗？
1、免疫治疗？
2、双靶向治疗？
3、靶向治疗联合免疫治疗？
组内意见：
1、患者靶向治疗耐药， PD-L1高表达，可行免疫治疗；
2、患者阿法替尼治疗1月纵隔淋巴结明显缩小，考虑EGFR-TKI有一定疗效，本
次病情进展可能由MET通路再次活化所致，可考虑行双靶向治疗。
病例讨论
肺内科汪斌超医生：胥医生把病例介绍得非常完美。病人的治疗策略都是吴院长制定的，整个过程有三个分子水平方面的特点：EGFR通路、cMET通路、PD-L1。首先，EGFR通路的丰度不同，EGFR在整体中所占分量并不是太高。cMET所占分量相对较高，因为当时用克唑替尼维持到PFS9个月以上。现在停止克唑替尼不到两个月的时间，回归到cMET通路有点早，所以是否尝试一下PD-L1抑制剂，毕竟它有高表达。第二个特点，颅内症状起初即有，但是非常轻微；做了临床研究靶向治疗失败以后，吴院长建议用力比泰；后来用了两个周期后，病人的颅内病灶很快控制，说明力比泰、卡铂对脑转移非常有效。后期，虽然颅内新发小病灶，但在三个以内，局部处理足以控制。但是这一次疾病进展，颅内病灶明显增多，建议全脑放疗。这个病人的目前状态主要受制于脑转移；脱水治疗、放疗加进去以后，患者状态明显好转。接下来是系统性治疗该怎么选择的问题。希望各位专家讨论一下。
肺内科杨衿记医生：四线治疗用阿法替尼之后出现了混合疗效：原病灶增大恶化，纵隔淋巴结缩小，这两个混合疗效会有局部治疗干预的地方。其次，PD-L1的强表达是因为治疗后导致的、还是基线水平即存在的？放疗科注重的远隔效应，会引起免疫状态激活。第二，Pacific研究显示，加上PDL1单抗的巩固治疗会延长PFS。放疗之后导致很多新抗原发生，可能会增强肿瘤细胞的免疫原性，使得PDL1抑制剂取得更好的疗效。放疗科的同行们对这个看法有什么补充。
放疗科李伟雄医生：我说一些关于放疗和免疫的问题。SBRT大于8单次的照射是会增加免疫反应，因为大剂量照射以后肿瘤崩解、产生新抗原。另外一个作用是，放疗本身能抑制免疫。这看起来很矛盾，但是放疗以后，免疫淋巴系统的反应减少的。所以，如果跟免疫治疗结合，放疗本身可以增加疗效。但另外一个方面，放疗可以摧毁淋巴系统。综合而言，利用放疗产生的肿瘤抗原的增加、提高免疫反应，可以增加免疫治疗的疗效。
对于这个病人，首先，靶病灶可以做伽马刀，不再做预防性的全脑照射。为什么？第一，伽马刀以后马上做全脑放疗，脑水肿会很厉害。第二，可以把这个机会留在后面。比如疾病再次进展后可以继续全脑照射。
肺内科杨衿记医生：这个病人当时用一个月的一代TKI易吡替尼治疗失败；当时脑部严重水肿。基线水平时， SBRT、伽马刀、手术等局部治疗都可以做，哪个最好？
放疗科李伟雄医生：这种就要看症状。即便水肿比较严重，如果脑部结构没有移位等等，风险不是很大；如果症状严重、中线移位，或者有压迫症状、定位症状的话，还是手术切除。这个病人只是头痛，伽马刀是可以的。
放疗科潘燚医生：同意李主任意见。首先手术、还是放疗，应该还是局限于单发病灶。因为三个病灶、也不可能同时把三个病灶都切除。头颅手术选择跟病灶最接近的位置进行入路；如果病灶分布散乱，一次手术无法切除干净、只能做一个病灶，那么剩下病灶还要做伽马刀，此时病人需要接受两次治疗。这种情况下也不可能手术。第二种情况，如果是单发病灶，考虑手术还是伽马刀，主要考虑病人的水肿情况。水肿很严重、症状比较明显，或者病灶里面本身有颅内出血这种紧急情况，推荐手术优先，可以马上缓解。这个病人做分次可能会好过一次大剂量的，伽马刀很多时候是单次大剂量。如果做分次，每次量没那么大，引起的水肿相对会轻一些。
肺内科杨衿记医生：外科医生比较喜欢的词叫Tissue Provider，微创切除，能提供肿瘤标本进行耐药分析；那么手术是不是有这个优势呢？
肺外科钟文昭医生：我觉得可以，就是从颅内病灶切除。可以对肿瘤组织做更深入的基因检测，而且它是孤立的一个肿瘤。我更倾向于做摘除。
肺内科杨衿记医生：谢谢外科医生的意见。我们的cMET课题组对此有何看法？
肺内科李安娜医生：有驱动基因突变的病例，一般来说，免疫治疗的效果不好。这个病人比较特殊是因为EGFR，考虑原发耐药以后是cMET驱动。cMET和免疫的相关性在于，cMET调节免疫反应；抑制cMET通路，cMET和PDL1抑制剂的联合应用可以增强疗效。但是这只是一个细胞实验，没有病例数据。我们有一个病例是这样，cMET高表达，但是cMET原发耐药后出现PDL1高表达，改用免疫治疗以后取得很好的效果。但是这是一个cMET不活化、不驱动的状态。cMET表达高的患者，其PDL1表达比cMET阴性的病例要高。这有可能通过肿瘤微环境影响到PDL1的表达；但只能证明其表达的相关性，并不能证明疗效的相关性。
这个病例跟我们的病例不一样的是cMET驱动状态。对于存在驱动状态的时候，免疫治疗会不会也是跟之前的病例是相似的？我们没有证据。虽然从理论上来说，双抑制可能有效；但是因为考虑到经济上的原因，cMET抑制剂本身5万多，加上免疫抑制剂6万多，一个月11万多的状态。这个病人PDL1表达20%，我会倾向于免疫抑制剂的单药应用。
肺内科杨衿记医生：谢谢。那么我们忽略了一个最常见的驱动基因。我看刘思阳在WCLC的壁报展示一个病例，请你来发言。
肺内科刘思阳医生：我的研究里，EGFR突变跟ALK重排列为一个组，然后从免疫微环境去看的话，EGFR突变、 ALK重排的患者，PDL1阳性、CD8阳性的比例很低。因为对于免疫治疗，它的TME有四种分类，就是PDL1阳性、CD8阳性，然后阴性、阳性，阳性、阴性，阴性、阴性。其实PDL1阳性、CD8阳性的患者，免疫治疗效果比较好。然后我们有一个患者， TME较高、CD8是50%、PDL1阳性，其免疫治疗达到了unconformed PR，PFS是5.2个月。我们搜集了7个EGFR突变的患者，只有他是有疗效的，其PFS也高于 EGFR突变患者的中位时间1.3到2.1个月。
肺内科杨衿记医生：你会在开始建议这个病人EGFR TKI联合PD-L1单抗治疗吗？
肺内科刘思阳医生：我可能会考虑到一些副作用，我不推荐。
肺内科周清医生：我觉得这个病人大家还忽略了一个问题，患者有EGFR扩增。当时易吡替尼效果不好，对阿法替尼是混合疗效。这个病人很明显是个多基因改变，有三方面，一个是EGFR本身的突变，可能占的权重不是很大，所以肺进展很明显。第二个是cMET ，cMET抑制剂治疗后的获益蛮大，但是现在对克唑替尼是刚刚耐药，停药时间不长。第三，原来没有EGFR扩增、现在EGFR的扩增拷贝数很高、大于8。所以，我不支持免疫治疗。驱动基因明显的病人，其PD-L1表达水平无论高低，疗效都不好，尤其是TMB较低的患者。这个病人TMB也是低的。从这个角度来说，之前我们看到过这些大型研究当中的分析，包括Pacific研究，其亚组分析中，EGFR突变阳性组是没有意义的。所以对这个病人，能不能在阿法替尼基础上加一个针对EGFR扩增的药物？
肺内科胥冰菲医生：这个患者在使用阿法替尼之前，EGFR也是有扩增的，拷贝数是5.77，但是它用了阿法替尼之后EGFR的拷贝数升高了。
肺内科周清医生：正是因为这个，我更觉得EGFR扩增，尤其对阿法替尼的耐药当中扮演很重要的角色。
肺内科杨衿记医生：驱动基因的问题刚好有一篇研究双驱动基因，陈瑞莲医生有什么看法？
肺内科陈瑞莲医生：整个过程来看，主要是有两个克隆的EGFR突变，还有一个cMET扩增，当时是cMET扩增占主导。所以，一代TKI的疗效比较差。口服克唑替尼之后，NGS检测出cMET扩增，但目前暂无扩增值的明确标准。后面可以看出，cMET扩增的克隆细胞群体不断减少，后期也出现了TP53、EGFR扩增的克隆群。到底这些基因的变异，是在同一个细胞内存在，还是各种单独形成一个克隆群？目前结果暂无法判断。
肺内科周清医生：因为这个病人是多种基因改变了，理想化状态肯定针对EGFR扩增、EGFR突变、cMET扩增的药物都用；但副作用太大了，根本就无法承受。故暂时不加cMET抑制剂。
肺内科杨衿记医生：尽管后来用了克唑替尼有效，但是基线没检测cMET是遗憾。现在回答三个问题。组内意见是用PD-L1单抗，加上一个EGFR的单抗，那么这个病人目前的标准治疗用光了，包括一线、二线、三线、四线。那么，什么治疗是家属可以接受的、哪个最优，可能还是有争议。首先，目前针对肿瘤微环境的治疗，分为两大部分，一个是抗血管生成，第二种是多靶点治疗。其次，PD1、PD-L1抑制剂，但针对驱动基因阳性的患者，最好的疗效也就是3%到5%左右，其中主要得益于TMB较高等。这个患者的特点在于，PDL1不高，基线没检测。如果基线为炎症型，可能对PD1、PD-L1有效。现在需要等待此次进展后、这些指标是否能够提供佐证、针对进展期的肿瘤，选择其中一个单药方案，看治疗是否有效；如果无效，再搭配其他方案。所以，目前需要补充基线的PD-L1表达水平，完善此次活检的NGS结果，然后再行讨论治疗方案。
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