各位同道大家好，我是陈功医生。正在2017年ESMO的年会现场，西班牙马德里跟大家播报。2017年ESMO结直肠癌专场最重要的“IDEA研究”特别专场刚刚结束，下面我就把会议主要的观点以及我理解的跟大家简单传达一下。
Abstract LBA21_PR
6个 III期临床中奥沙利铂为基础的辅助化疗时间的前瞻性pooled分析：IDEA结果更新
背景 III期结肠癌患者术后辅助化疗的标准治疗为含奥沙利铂方案的6个月化疗，但由于奥沙利铂治疗相关的神经毒性随着疗程的延长可逐渐加重，在临床有必要探讨缩短III期结肠癌术后辅助化疗疗程及降低化疗相关毒副反应的可能。
方法 一项前瞻性的pooled分析，共纳入6项III期随机对照临床研究（TOSCA Trial，SCOT Trial，IDEA France Trial，C80702 Trial，HORG Trial， ACHIEVE Trial），共纳入12个国家的12834例患者。主要目的是评估III期结肠癌术后辅助化疗FOLFOX/CAPOX的3个月疗程的疗效是否不劣于6个月疗程。主要研究终点为无疾病生存时间（DFS）。该6项研究以1:1比例将III期结肠癌随机分为3个月化疗组或6个月化疗组，化疗方案选择FOLFOX或CAPOX。该研究的非劣效性（NI）DFS风险比上限设置为1.12，即95%可信区间需双侧均小于1.12可被认为非劣效性成立。
结果
1）无论FOLFOX或者CAPOX方案，6个月疗程组的2级-3级外周神经毒性明显高于3个月疗程组，差异有统计学意义（P<0.0001）；
2）3个月化疗组DFS时间劣效于6个月化疗组（74.6% vs. 75.5%，DFS HR=1.07，95%CI 1.00-1.15）；
3）FOLFOX 3个月化疗组的DFS时间劣效于6个月化疗组（DFS HR=1.16，95%CI 1.06-1.26）；CAPOX 3个月化疗组的DFS时间非劣效于6个月化疗组（DFS HR=0.95，95%CI 0.85-1.06）；
4）亚组分析：T1-3N1期结肠癌患者3个月化疗组的DFS时间非劣效于6个月化疗组（DFS HR=1.01，95%CI 0.9-1.12）；T4或N2期的结肠癌患者，3个月化疗组的DFS时间劣效于6个月化疗组（DFS HR=1.12, 95%CI 1.03-1.23）；
5）亚组分析：T1-3N1期结肠癌患者，FOLFOX 3个月化疗组的DFS时间是否非劣效于6个月化疗组无结论（DFS HR=1.1，95%CI 0.96-1.26）；CAPOX 3个月化疗组的DFS时间非劣效于6个月化疗组（DFS HR=0.85，95%CI 0.85-1.01）。T4或N2期的结肠癌患者，FOLFOX 3个月化疗组的DFS时间劣效于6个月化疗组（DFS HR=1.2，95%CI 1.07-1.35）；CAPOX 3个月化疗组的DFS时间是否非劣效于6个月化疗组无结论（DFS HR=1.02，95%CI 0.89-1.17）。
讨论 IDEA研究结果提示应该根据化疗方案的应用、复发风险、毒性、PT偏好等调整化疗的持续时间。
Abstract LBA22
SCOT研究最终DFS结果：3个月对比6个月奥沙利铂为基础的辅助化疗在结直肠癌中的III期随机对照非劣效研究
背景 在过去的13年中， 6个月奥沙利铂为基础的方案是结直肠癌术后辅助化疗的主要方案。奥沙利铂相关的神经毒性是累积性的，剂量限制性，而且有可能不可逆。缩短辅助化疗时间，可减轻毒性，节省时间，而且可能降低治疗费用，减少治疗相关不良反应。
方法 SCOT研究是一项非劣效随机对照研究，试图比较在III期和高危II期结直肠癌中，3个月奥沙利铂为基础的方案(FOLFOX或者XELOX)是否与6个月的治疗疗效相同。统计设计为非劣效，3个月化疗组的3年DFS最多下降2.5%，6个月化疗组为78%，HR值的上限设为1.13，该研究校验效能为90%，单侧α值为2.5%，则需要纳入9500例患者进行观察，2750例DFS事件（复发/死亡/新发结直肠癌）发生。
结果 自2008年3月27日至2013年11月29日，纳入6088例（60%男性，中位年龄65岁）III期和高危II期结直肠癌患者，两组的临床病理因素相平衡，FOLFOX方案1981例，XELOX方案4107例，共1469例DFS事件发生（734例在3个月化疗组，735例在6个月化疗组），检验效能为66%。比较3年DFS，3个月组为76.8%，6个月化疗组为77.4%（HR 1.008，95%CI 0.910-1.117，非劣效检验 p = 0.014），XELOX组的非劣效检验结果较FOLFOX组更强（异质性检验 p=0.059）。结果将会进一步根据分期、肿瘤部位、年龄、性别及治疗持续时间分解分析。
结论 SCOT研究表明，3个月的辅助化疗非劣效于6个月辅助治疗，SCOT研究是IDEA联盟研究的一部分，基本结论同IDEA项目一致。
Abstract LBA23
FOLFOX4或XELOX方案治疗II或III期结肠癌：3个月或6个月疗程的有效性结果（意大利TOSCA研究）
背景 对于III期或高危II期的结肠癌患者，6个月的含奥沙利铂方案是当前的标准辅助化疗策略。由于奥沙利铂的累积性的外周神经毒性，如果缩短化疗疗程数，也能获得同样的疗效，将会更加有利于患者以及节约医疗资源。
方法 TOSCA研究是一项开放的III期多中心非劣效性研究，纳入高危II期和III期的接受过根治性手术切除的结肠癌患者，随机分为3个月和6个月的FOLFOX4/XELOX辅助化疗组。主要研究终点是无疾病复发时间（RFS）。
结果 2007年6月至2013年3月，意大利130家中心共入组了3759例患者。64%患者接受了FOLFOX4方案，而36%的患者为XELOX方案。三分之二的患者为III期结肠癌。中位随访时间为62个月的时候出现了772例疾病复发或死亡。全体患者8年的RFS率为75%。当82%的患者计划事件数发生时，统计效能为72%。3个月对比6个月的复发或死亡HR为1.14 (95%CI 0.99-1.31, p for non inferiority=0.253)，置信区间跨过了非劣效的上限1.20。
结论 TOSCA研究未能证明3个月的含奥沙利铂的术后辅助化疗非劣效于6个月。然而，由于2组的RFS的绝对值相差很小（2年小于3%），是否完成6个月的辅助化疗需要根据个体化对毒性的评估和患者的意愿。NCT00646607
Abstract LBA24
奥沙利铂为基础辅助化疗方案治疗三期结肠癌3个月相较6个月的疗效评估: IDEA项目子研究Achieve III 期研究的结果
背景 IDEA项目的结果在2017年ASCO年会上公布，ACHIEVE研究是其纳入统计的6项研究之一。
方法 ACHIEVE是一项开放、随机、多中心比较术后3个月和6个月mFOLFOX6/CAPOX辅助治疗II结肠癌的临床研究，化疗方案由研究者在随机前选择，主要终点是DFS。
结果 研究一共入组1313例Ⅲ期肠癌患者，mITT（接受至少1程化疗）为1291例，其中75%患者接受CAPOX方案，25%接受mFOLFOX6方案。中位随访39个月后的mITT结果，3年DFS率在3个月和6个月组分别为79.5%对77.9%（HR=0.95），非劣效达成，数值上3个月更佳，低危组尤甚（90.5%对87.3%）。高危组也未有显著差异（65.4%对66.5%）。
讨论 ACHIEVE 是IDEA项目中唯一来自亚洲的研究，含奥沙利铂的辅助化疗方案短期应用明显降低神经毒性，总体分析结果同IDEA项目公布的结果一致。
473O：III期结肠癌患者奥沙利铂为基础的辅助化疗3个月还是6个月
背景 IDEA协作组合并了6项随机研究数据以评价对于III期结肠癌（CC）患者3个月（3M）奥沙利铂/氟尿嘧啶为基础的辅助化疗方案在3年无疾病生存（DFS）方面并不劣于6个月（6M）。
方法 IDEA法国随机将患者分为mFOLFOX6 或 XELOX (医师选择)方案治疗3M或6M。Kaplan-Meier评估DFS，描述为3年DFS率及95%可信区间（CI）。Cox比例风险模型估计危险比（HR）和95%CI。本次汇报的结果为修正后ITT人群（mITT：至少接受过1次治疗的患者）及修正后的研究计划（mPP：3M组为患者接受3M的治疗；6M组为患者接受治疗>5M）的结果。同时报告亚组分析及长期神经病变的结果。
结果 2009年5月-2014年5月，来自129个中心的2022例患者随机化，2010例（99%）符合mITT ，1757例符合mPP。中位随访时间4.3年，mITT人群3年DFS率，3M组为72%，6M组76%（HR = 1.24；95%CI 1.05–1.46，p = 0.01)。mPP人群3年DFS率，3M组为72%，6M组78%（HR = 1.36；95%CI 1.14–1.63，p = 0.0008）。mITT人群采用FOLFOX的患者（90%）亚组分析：T1-3/N1亚组（N = 110）3年DFS，3M组为81%，6M组83%（HR = 1.15 95%CI 0.89-1.49）；T4/N2亚组（N = 702）3年DFS，3M组为58%，6M组66%（HR = 1.44 95%CI 1.14-1.82）。1度以上神经毒性，3M组36%，6M组67%，两组具有统计学差异（p < 0.0001）。中位随访3.6年，最终遗留神经毒性1度以上的两组分别为2.8% 及7.4% （p < 0.0001）。
结论 法国IDEA研究中，90%患者采用mFOLFOX6，结果显示6M辅助治疗优于3M。然而，在mITT人群分析及mPP T1-3/N1亚组中疗效没有达到统计学差异，意味着对这部分人群3M仍可以作为治疗选择。治疗相关的神经毒性（1度以上）6M组显著增高，并且有7.4%的患者神经病变长时间存在。
临床研究信息：注册号：2009-010384-16。
陈功教授：
Ⅲ期结肠癌的辅助化疗现状具有以下特点：
1、无论是CAPOX方案还是FOLFOX方案，约有20%-25%的患者无法完成6个月的辅助化疗；
2、奥沙利铂神经毒性明显，而且部分不可逆，对患者生活质量带来较大影响，能否缩短奥沙利铂的使用时间，以降低其神经毒性；
3、从社会经济学上看，如果能够缩短辅助化疗的一半疗程，会节约大量医疗资源；
4、5-FU从一年缩短到六个月疗效可维持，奥沙利铂的辅助化疗缩到三个月疗效怎样；
基于以上4点，IDEA研究人员设计了比较含奥沙利铂的标准方案用药三个月和六个月的非劣效研究，该团队在今年ASCO年会上第一次公布了IDEA研究的相关结果，虽然总体上结果是阴性的，但按危险度分层分析会有不同的发现，掀起了大家的热烈讨论。ESMO大会从患者角度及临床实践的需求出发，专门设置了这一特别专场，本人非常推崇。
ESMO大会上，IDEA团队带来了更新数据的展示，有几点非常值得期待，最为期待的是PP集，即符合方案的集合，为什么期待这个数据？辅助化疗3个月的完成度非常高，被分配到3个月治疗组不管是CAPOX方案还是FOLFOX方案，完成度基本在90%以上，ITT人群跟PP人群比较接近。但6个月组不管CAPOX方案还是FOLFOX方案，约有 25%-30%左右无法完成。但本次大会只有法国IDEA研究报道了接受FOLFOX方案治疗6个月那组的PP集，全球IDEA研究的PP集数据并未公布，这点颇令人失望。
法国IDEA研究将患者随机分配至接受3个月（mo）或6个月（mo）的CAPOX或FOLFOX方案进行治疗。mITT人群3年DFS率，3mo和6mo组分别为72%和76%，校正mPP人群3年DFS率为72%和78%。两数据集均为优效性结果，显示6mo组优效于3mo组，但在低危组（T1-3/N1）患者，优效性就丧失了。接受FOLFOX辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者，6mo的辅助化疗优于3mo方案（66% vs 58%），差异显著，提示这组患者应接受6mo治疗而非3mo。这一差异在mITT和mPP人群中的低危患者并不显著，提示对于这组患者3个月的辅助化疗可能是合适的。
SCOT研究和TOSCA研究都更新了数据，但和2017年ASCO大会上公布的结果并无差别。本次ESMO大会日本ACHIEVE研究首次报告了单中心的研究结果，共入组1291例Ⅲ期结肠癌患者，75%接受CAPOX方案治疗，25%接受FOLFOX方案治疗，因为入组患者都是亚洲人群，所以该研究结果对中国患者更有借鉴价值。结果却令人失望，3mo和6mo组3年DFS率分别为79.5%和77.9%（低危组90.5% vs 87.3%，HR=0.81；高危组 65.4% vs 66.5%，HR=1.07），3mo更佳。所以该研究最后的结论是：对于低危Ⅲ期结肠癌患者含奥沙利铂化疗方案应用3个月即可。
来自美国的Axel Grothey教授将整个IDEA研究重新做数字更新，12384例入组患者，mITT分析主要终点3年DFS率分别是74.6对75.5，HR=1.07，95%CI：1.00～1.15，整体人群统计结果是阴性的，虽然统计学上看6mo优于3mo，但延长用药3个月，患者3年DFS率只提高0.9%，这一收益的临床价值不大。
2017年ASCO大会公布的结果显示低危组患者非劣效达成，3mo组3年DFS率83.1%，6mo组83.3%，HR=1.01，提示低危组患者应用3个月即可；而高危组患者3年DFS率3mo组62.7%，6mo组64.4%，HR=1.12，95%CI：1.03～1.23，从统计学上来讲，不但非劣效没有达成，还显示出优效性。研究设计之初，最早绝对数设定在风险比为1.10的时候可以接受的DFS受损是2.4%，即少用3个月含奥沙利铂化疗方案只要3年DFS率减少在2.4%之内，都是可以接受。如果从这个角度来看，高危组只受损了1.7%，我们为什么不能接受3个月含奥沙利铂化疗方案呢？高危组患者有必要应用6个月吗？
对不同因素进行交互检验发现：不同方案（CAPOX对比FOLFOX）疗效之间存在显著的交互作用（P=0.0061），而不同危险度分组（低危对比高危）与疗效之间反而不存在显著交互作用（P=0.11）。但需要注意的是，方案并不是随机分组而是由临床医生主观选择，但危险度构成的所有参数T和N则是随机分层因素。提示我们：
1、目前危险度分层还不是太准确；
2、危险度的分层对于生存结果的驱动可能远远没有方案的选择重要。
综上，IDEA研究给出建议：
1、低危患者：CAPOX方案推荐应用3个月；FOLFOX方案推荐应用6个月，部分患者可应用3个月。
2、高危患者：CAPOX方案推荐应用3个月，如患者治疗意愿强烈且耐受性好，则CAPOX方案可应用到6个月；FOLFOX方案推荐应用6个月。
本专场最有特点的是最后的讨论环节。该环节特邀12位专家进行讨论，其中11位临床医生，1位统计师，让特邀专家对相关问题进行投票。该研究有如此多的临床数据，有不同的辅助化疗方案，有不同的危险度，甚至高危里面还有T分期、N分期，将这些因素全部打散，每种情况列为一个问题，一共设计了9个问题，最关键的是这些问题结合了患者的意愿，以前我在国内讲课曾经说过，我们应该考虑患者的意愿，但当时还没有想到具体如何结合患者的意愿呢？他们是如何结合患者意愿的呢？
首先，将患者分成两大类：
1、fighter“抗癌斗士”，这类患者只要能把肿瘤医好，什么治疗都愿意承受，什么并发症都愿意去承受，哪怕只延长1%都愿意；
2、fatalist“宿命论者”，这类患者追求生活质量，哪怕少活几个月也不愿降低生活质量。
其次，通过调研问卷去定义患者类型。鉴于治疗毒性和治疗带来的不方便性，假如减少3个月的辅助化疗，调查了45例患者能接受多少可能被牺牲的生存率。结果45例患者中，1/3患者能接受生存牺牲1%-2%，1/3患者能接受生存牺牲2%-4%，最后1/3患者能接受生存牺牲＞4%。将回答能接受生存牺牲1%-2%的患者定义为fighter“抗癌斗士”，能接受生存牺牲2%以上的患者定义为fatalist“宿命论者”。
正是基于对患者治疗意愿的定义，并综合考虑可以选择的辅助化疗方案、患者的病理分期等设计了9个问题，11位临床医生进行投票。有些问题的投票结果比较一致，例如：如果是低危患者又是抗癌斗士，所有人都认为辅助化疗应用三个月；如果是高危患者，应用FOLFOX辅助化疗方案，该患者是抗癌斗士，所有人也都认为FOLFOX应用六个月。当然也有投票不一致的情况，这里就不过多展开了。
基于专家组的投票结果，IDEA研究组的专家给出了临床决策的共识，具体如下：
1、“宿命论”型患者：一致推荐3个月CAPOX，即使是高危患者（11/11票）。
2、“抗癌斗士”型患者：
①低危（T1-3/N1），一致推荐3个月CAPOX（11/11票）；
②高危N2，通常推荐3个月CAPOX（8/11票），部分推荐6个月（3/11票）；
③高危T4，一致推荐6个月，CAPOX（8/11票）或FOLFOX（3/11票）。
IDEA研究将会开启全球Ⅲ期结肠癌的辅助化疗的新时代，即基于患者主观意愿分型＋疾病危险度分组来考虑具体化疗方案的个体化模式新时代。IDEA研究真的给我们带来了很多很好的问题，在该研究结果未出来前，对于Ⅲ期结肠癌的辅助化疗有三个想当然，今天看来这三个想当然都是错的。
第一个“想当然”是认为Ⅲ期结肠癌患者都应该接受同样方案的治疗。自从2004年确定了Ⅲ期结肠癌含奥沙利铂方案治疗后只要是Ⅲ期都应该用含奥沙利铂的方案，今天看来是这样的吗？不一定。Ⅲ期的患者也应该区别对待：哪些患者需要三个月，哪些患者需要六个月，哪些患者不需要奥沙利铂，甚至可能连辅助化疗都不需要。
第二个“想当然”是都认为奥沙利铂治疗时间应该是六个月。在IDEA研究公布前没有任何一个研究真正探讨过奥沙利铂应该用几个月。想当然的结果往往是错的，因为从未经过临床研究验证，IDEA研究第一次告诉我们这一想当然是错的。更多的治疗可能带来更多的治疗毒性，改变了患者的免疫状态，不一定有收益，还会适得其反。晚期结直肠癌一线化疗后肿块退缩最大也是发生在治疗四个月左右。四个月后想通过化疗进一步让肿瘤退缩比较难。辅助化疗主要针对的是微小转移病灶，可能根本不需要6个月，3-4个月就够了。
第三个“想当然”是想当然地认为辅助化疗方案中CAPOX方案和FOLFOX方案是等同的，今天看来这也是错误的。为什么会这样？在晚期结肠癌中做了很多探索得出的结论是CAPOX方案和FOLFOX方案等同，想当然地作为辅助化疗两种方案也是一样的，从来没有做过头对头的研究。今天IDEA研究数据提示CAPOX方案表现更加优越，在各个亚组分析中，哪怕是高危组的六个月，CAPOX方案和FOLFOX方案差距也不太大，其它所有亚组CAPOX方案均优于FOLFOX方案，非常值得临床医生去思考在临床实践中到底应该选用什么样的方案。
就我个人而言，非常支持优先考虑CAPOX方案。我们中心从2004年开始一直用CAPOX方案作为辅助化疗，出发点是既然疗效一样，患者可以在家中服药肯定非常方便。从耐受性来看，这两种方案各有优缺点。西方人群中CAPOX方案的耐受性不如FOLFOX方案，但在亚洲人群中可能不成立，值得大家再去思考。FOLFOX方案有它的优势，比如毒性对症处理比较容易。
IEDA研究结果非常值得临床医生去思考。我坚信接下来的临床实践中肯定要改变，至少作为我个人来讲是一定会去改变的，如果有讲的不对的请大家批评指正，谢谢你们。
苏公网安备 32059002004080号
