对于mCRC合并肝转移的患者，目前已经有高级别的证据表明，提高肝脏局部的控制率可以延长患者的总生存。为评估一线选择性内照射联合化疗能否提高结直肠癌肝转移患者的总生存，进行了3项随机对照临床研究FOXFIRE，SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究。近期，3项研究的汇总生存分析结果发表在《Lancet Oncology》杂志上。
背景
全球每年约有100万新发结直肠癌患者，其中转移性结直肠癌（mCRC）占40-50%，mCRC患者的5年生存率为13%。肝转移是mCRC最常见的转移部位，也是导致患者死亡的最常见原因。过去20年，系统性治疗的进步，使得mCRC患者的预后有所改善，但仍不可治愈。对于mCRC合并肝转移的患者，高级别的证据表明提高肝脏局部的控制率可以延长患者的总生存。肝转移灶完全性切除的患者，5年的生存率约为35-40%。EORTC CLOCC40004随机对照研究，在119例至少有9个结直肠癌肝转移的患者中，在化疗基础联合射频消融±手术，可以显著延长PFS，并看到总生存的获益。
目前，结直肠癌肝转移可以进行局部手术的患者仅为20%。在众多治疗手段中，选择性的内照射（SIRT）可能可以改善局部控制率，使得肿瘤缩小以期可以手术。在既往的I／II期研究中，我们已经确定了奥沙利铂氟尿嘧啶（FOLFOX）化疗作为SIRT增敏方案的最大耐受剂量。在此基础上，我们开展了III期临床研究FOXFIRE，SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究，旨在探索SIRT联合FOLFOX化疗对比单用FOLFOX一线治疗mCRC。3个研究的入组标准和研究设计是相似的，因此可以前瞻性的进行OS汇总分析和其他次要研究终点。我们既往已经报道了SIRFLOX的研究数据，SIRT联合FOLFOX化疗可以增加肝特异性的PFS，但是并不能延长总生存。在这一汇总分析中，我们旨在探索结直肠癌肝转移局部控制率的改善能不能延长患者总生存。
方法
FOXFIRE，SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究是随机III期临床研究，入组的患者为能够接受一线系统性化疗的mCRC患者，3个研究的入组标准相似，但不完全一致。入组标准包括组织学确认的CRC，仅合并肝转移，或肝转移为主要转移灶，肝外转移病灶较局限，预计生存时间3个月或以上。
3个研究均为1:1随机，分配接受FOLFOX化疗或FOLFOX联合SIRT，分层因素包括，转移情况（仅肝脏转移 vs 肝+肝外转移），肝转移灶范围（≤25% vs. 25%）,是否计划使用生物制剂，研究中心。在FOXFIRE研究中，系统性FOLFOX化疗采用奥沙利铂改良方案OxMdG，在SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究中，系统性FOLFOX化疗采用FOLFOX6方案。SIRT在第一周期第3或第4天或第二周期第3或第4天进行。在FOXFIRE研究中，患者可以接受贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗，单纯化疗组从第1周期开始，SIRT+化疗组从第7周期开始。在SIRFLOX和FOXFIRE-全球研究中，患者可以接受贝伐珠单抗治疗，单纯化疗组从第1周期开始，SIRT+化疗组从第4周期开始。主要研究终点为OS，定义为随机至任意原因死亡，次要研究终点包括PFS，肝脏特异性PFS，HRQoL，肿瘤缓解率，肝切除率和不良事件。
结果
从2006年10月至2014年12月，1103例患者随机入组，分配至FOLFOX化疗（n=549）或FOLFOX化疗+SIRT单次治疗（n=554），入组流程图见图1.
图1. 研究入组流程图
在1103例ITT人群中，844例（77%）患者死亡，3个研究的死亡患者比例如下：FOXFIRE研究81%（296/364），SIRFLOX研究80%（424/530），FOXFIRE-全球研究59%（124/209）。FOLFOX化疗组死亡比例为78%（433/554），FOLFOX+SIRT组为75%（411/549）。 FOLFOX+SIRT组和FOLFOX化疗组的中位生存期分别位22.6m（95%CI 21.0-24.5）和23.3m（21.8-24.7）；HR=1.04（95%CI：0.90-1.19；P=0.61），见图2A，2C。单独分析3个临床研究，各个研究均为发现两组的OS存在差异，单纯分析各个研究中仅合并肝转移的亚组，两组的OS亦不存在差异。
图2A，C. 两组OS对比
进行预先设定的各亚组OS分析，包括转移部位，肝转移程度，年龄，性别，WHO PS评分，是否为原位肿瘤，原发肿瘤部位，是否接受贝伐珠单抗治疗，转移的时间，总结见图3.
图3. 各亚组OS分析的结果
ITT人群中，941例（85%）患者观察到影像学进展或进展前死亡，3个研究分别为：FOXFIRE研究84%（304/364），SIRFLOX研究85%（452/530），FOXFIRE-全球研究89%（185/209）。总体而言，FOLFOX组中467例（85%）患者进展，FOLFOX+SIRT组中474例（86%）进展。两组的PFS无显著差异，FOLFOX+SIRT组和单纯FOLFOX化疗组的中位OFS分别为11.0个月（95%CI：10.2-11.8）和10.3个月（95%CI:9.7-10.9）；HR=0.90；95%CI：0.79-1.02；P=0.11，见图2B，D。
图2B，D：两组的PFS对比
单纯FOLFOX化疗组的549例患者中，271例（49%）首次进展部位为肝脏；FOLFOX化疗+SIRT组的554例患者中，173例（31%）首次进展部位为肝脏。肝脏首次进展的累积发生率，FOLFOX化疗+SIRT组低于单纯化疗组，见图4A。在前12个月中，肝脏进展的累积发生率，联合组对比单纯化疗组分别为22%和39%。首次进展为肝外进展或进展前死亡的患者比例，FOLFOX化疗+SIRT组高于单纯化疗组，见图4B。在前12个月中，肝脏进展的累积发生率，联合组对比单纯化疗组分别为33%和19%。
图4. 4A. 影像学评估肝进展的累积发生率；4B. 非肝脏进展或进展前死亡的累积发生率
ITT人群中，68%（746例）患者取得客观缓解（CR或PR），其中FOLFOX化疗+SIRT组为72%（400/554），FOLFOX单纯化疗组为63%（346/549）；两组有统计学差异，OR=1.52；95%CI：1.18-1.96；P=0.0012. 此外，联合治疗组中，肝脏取得客观缓解的概率高于单纯化疗组，OR=1.78；95%CI：1.37-2.31，P<0.0001.
结论
在仅合并肝转移或肝转移为主的mCRC患者中，在一线FOLFOX方案的基础上联合SIRT，相比于单纯化疗，不能改善患者的总生存。因此，在不加选择的mCRC患者中，早期应用SIRT联合化疗不能作为常规推荐。为进一步评估SIRT在mCRC患者中的应用价值，后续需要严格筛选患者，考虑在化疗后采用SIRT进行巩固。
点评
在本研究刊出的同时，《柳叶刀·肿瘤学》杂志同时邀请德国马丁路德大学的Hans-Joachim Schmoll教授进行同期述评。Schmoll教授指出，SIRT的局部效果是明确的，有更高比例的患者取得了ORR，且降低了首次肝进展的风险，但是这一局部疗效并不能转化为患者PFS和OS的获益，即使是在仅合并肝转移的患者。为什么这一有效的局部控制手段并不能改变患者这个疾病的进程呢？两组之间一些不平衡因素可能带来了潜在的影响：1. 3个研究中不完全一致的入组标准，不同的奥沙利铂使用剂量（第1-3周期中，FOLFOX+SIRT组较单纯FOLFOX化疗组剂量少29%）；FOLFOX+SIRT组中贝伐珠单抗的剂量更低，且在治疗后2-3个月才开始使用；FOLFOX+SIRT组相比于单纯FOLFOX化疗组，更少比例的患者接受贝伐珠单抗治疗，分别为197例（36%）和256例（47%）；此外，FOLFOX+SIRT组更少比例的患者接受挽救治疗；不同患者接受SIRT的剂量，治疗中心和治疗次数不同。另外值得注意的是，分配到FOLFOX+SIRT组的患者，554例患者中有47例（8%）未接受SIRT治疗，41例（7%）患者仅接受单叶治疗；FOLFOX化疗组中18例（3%）患者交叉至FOLFOX+SIRT组。另外可能相关的因素包括，相比于同期的其他研究（接受1-2个靶向药物治疗，如贝伐珠单抗和西妥昔单抗）。3个研究中患者的OS都较短。这可能与这3个研究中，仅部分患者接受了靶向治疗，且更少比例的患者接受了二次转移灶的切除有关。
然而，这一研究中发现了一个非常有趣的亚组分析结果，SIRT可以显著改善右半结肠癌患者（占入组人群的1／3）的OS（P=0.007）和PFS（P=0.053），这一类的患者对各类系统性治疗相比不敏感。在左半结肠癌的患者中没有看到两组的差异。在右半结肠癌的患者中，FOLFOX+SIRT组的OS显著更优，HR=0.67；95%CI：0.48-0.92，这一信息是非常有意义的，可以指导后续的临床研究，从而探索出如何优化右半结肠癌患者的生存。对于左半结肠癌患者，SIRT用于一线不是最佳选择，但是SIRT用于非一线的挽救治疗，仍然是有适应症的。
1. First-line selective internal radiotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with liver metastases from colorectal cancer (FOXFIRE, SIRFLOX, and FOXFIRE-Global): a combined analysis of three multicentre, randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2017. Published Online. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30457-6
2. Selective internal radiotherapy in advanced colorectal cancer: only for right-sided tumours? Lancet Oncol 2017. Published Online.
http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30589-2
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