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王阿曼评：肺癌EGFR-TKI治疗后缓慢进展病例讨论【35 under 35-病-086】

2017年08月20日

来源：肿瘤资讯

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！

CSCO-20周年.jpg 100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

肺癌EGFR-TKI治疗后缓慢进展病例讨论

患者信息

基本情况：患者女性，53岁，不嗜烟酒，ECOG PS评分 0分。

入院检查：体检发现CEA明显升高，查PET-CT发现肺部高代谢病灶来我院就诊。无明显症状，体查无特殊，CEA 351 ng/mL。【胸部增强CT】提示：右下肺内基底段见一结节影，大小约1.7*1.8cm，边缘浅分叶、稍毛糙，密度欠均匀，增强后不均匀强化，右肺门及纵隔隆突下见增大淋巴结，最大短径约1.1cm，增强后不均匀强化。【颅脑增强MRI】提示：右侧顶叶见一类圆形小结节，直径约0.7cm，可见明显结节状强化，周围伴斑片状水肿带，拟右侧顶叶小转移瘤并瘤周水肿。【骨扫描】未见异常。【EBUS病理】第7组及11组淋巴结提示肺腺癌转移。【ARMS PCR】提示：EGFR 19外显子DEL（+），Kras突变（-）。

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诊断：右肺腺癌伴肺门、纵隔淋巴结、脑转移（cT1bN2M1b，IVa期），EGFR 19外显子缺失

一线治疗：经沟通后患者拒绝脑部放疗，予口服Iressa 250mg Qd，肺部病灶取得PR（confirmed），1.2*0.8cm，脑病灶CR，CEA最低 33 ng/mL。持续8个月（PFS1）后，肺部病灶稍增大（1.4*1.0cm）。根据ASPIRATION研究结果，建议患者继续口服Iressa。原发病灶缓慢进展5个月（PFS2）后，明显增大（2.0*2.0cm）；左侧额叶、右侧顶叶发现新发转移瘤。

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问题：

二线治疗：请问下一步的处理措施及依据。

此病例共有1位入围选手点评：86-王阿曼；病例提供作者为：75-梁文华。详情如下：

点评医生简介：86-王阿曼

86-王阿曼.png 点评内容分享：

一、EGFR-TKI获得性耐药的判断标准

近十年来，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的EGFR-TKI已成为EGFR突变型晚期NSCLC不可或缺的治疗手段。然而，耐药的出现仍不可避免，绝大部分患者EGFR-TKI一线治疗9-13个月后即出现疾病进展。EGFR-TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗无反应，约占7-13%。2010年Jackman等在J Clin Oncol上对获得性耐药进行了明确定义：（1）既往接受过单药EGFR-TKI治疗；（2）符合以下标准之一：存在EGFR基因敏感突变（如G719X、19del、L858R、L861Q）；一线使用EGFR-TKI有临床获益，包括CR、PR或超过6个月的SD；（3）持续接受EGFR-TKI治疗至少1月后疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗。该病例符合EGFR-TKI获得性耐药的临床特点。

二、靶向耐药，检测先行！

获得性耐药机制主要涉及以下方面：EGFR二次突变如T790M突变的出现；EGFR下游信号分子活化；旁路激活；表型转化等。随着近几年精准治疗向全程精准理念的深化，EGFR-TKI治疗失败后再活检已渐趋成为临床常规。通过再活检，明确耐药后的基因状态，寻找可能的耐药机制，并根据耐药机制进行个体化的克服耐药治疗。T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药最常见的机制，可见于50-65%的耐药二次活检标本中。各大权威指南均推荐，EGFR-TKI一旦出现耐药，应进行T790M突变检测。在检测方法上，2017年NCCN指南强调：TKI耐药患者应组织活检先行、血液检测补充；我国的2017年《CSCO肺癌临床指南》也做了同样的推荐。因此，该病例EGFR-TKI获得性耐药后组织学病理获取困难的情况下，可考虑性血浆T790M检测。如T790M突变阳性，可考虑行第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。

奥希替尼（Osimertinib, Tagrisso, AZD9291）为第三代EGFR-TKI，能够与T790M EGFR的ATP结合位点不可逆结合。2015年11月13日被FDA批准用于治疗EGFR-TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC。奥希替尼在脑组织中分布较吉非替尼和阿法替尼更高，药峰浓度脑组织/血浆比在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为3.41、0.21和<0.36。2017年ASCO公布的AURA3 III期临床研究更新数据显示，奥希替尼80mg每日一片较标准含铂双药化疗在进展期EGFR T790M突变阳性基线脑部扫描至少有1个可测量病灶和/或不可测量病灶的中枢神经系统转移患者中可显著延长PFS（11.7 vs 5.6个月；HR 0.32；p=0.004）。可评估疗效的患者中，奥希替尼组中枢神经系统ORR为70%，显著高于化疗组的31%（p=0.015）。并且，奥希替尼与化疗的AE发生率与以往研究相似。因此，奥希替尼治疗EGFR T790M突变阳性的脑转移NSCLC具有良好的疗效与安全性。

基于NGS的液体活检技术对于耐药后组织获取困难情况下明确耐药机制具有很高的价值，除T790M外c-Met、her-2等常见的耐药靶点均可进行针对性的治疗。此外，可考虑以铂类联合培美曲塞方案化疗……文献报道该方案联合WBRT颅内病灶有效率可达到41.9%。此外，目前有研究显示抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全有效的。

三、脑转移的治疗策略

^{NSCLC脑转移的治疗模式变迁}

目前指南推荐对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个，可采用以下治疗方案：手术切除脑转移瘤； SRT； SRT联合WBRT。如脑转移瘤数目多于3个，可行WBRT或SRT。尽管该病例耐药后颅内出现新发病灶，但患者并无症状，可考虑继续全身治疗如第三代EGFR-TKI或化疗+/-抗血管生成治疗。若后续出现脑转移症状考虑病灶为3个，可据病情在全身治疗基础上联合脑转移局部治疗手段。

该病例为一例典型的EGFR-TKI获得性耐药病例，耐药后再次二次活检对于耐药后治疗决策的制定至关重要，同时充分体现了EGFR突变型NSCLC全程管理和精准治疗理念的优势。

病例提供作者简介：75-梁文华

75-梁文华.png 病例提供作者自评：

无。

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参考文献

以上所有点评参考文献略。

王阿曼 评：肺癌EGFR-TKI治疗后缓慢进展病例讨论【35 under 35-病-086】

王阿曼评：肺癌EGFR-TKI治疗后缓慢进展病例讨论【35 under 35-病-086】