【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
EGFR和ALK双突变非小细胞肺癌的精准治疗选择
此病例共有2位入围选手点评，分别为22-杨绍兴、73-李晖；病例提供作者为：91-徐英辉。详情如下：
点评医生简介：22-杨绍兴
点评内容分享：
既往多项研究认为NSCLC中EGFR突变与ALK融合突变与是互为独立的、不共存的分子事件，但近年来不少研究相继报道了EGFR突变与ALK融合突变共存的病例，其发生率约为5-15%。吴一龙教授团队(Clin Cancer Res;20(5);1383-92)从977个晚期NSCLC的患者中筛选出13个双突变患者，概率为1.3%，是目前双突变例数最多的报道，而且均为亚裔患者。18.6%ALK融合突变患者合并EGFR突变，3.9%EGFR突变患者合并ALK融合突变。13例患者中10例患者一线选择接受EGFR-TKIs治疗，DCR达到80%，中位PFS达11.2个月。共有4例患者在整体治疗过程中接受了克唑替尼治疗，其中3例为一线EGFR-TKI治疗后的患者，其中1例获益（一线EGFR-TKIs未获益），2例未获益（一线EGFR-TKIs获益），另外1例直接接受克唑替尼治疗患者获益，PFS15.1个月。该文献同时对EGFR、ALK蛋白磷酸化水平与药物客观缓解情况作了相关分析，发现6例高P-EGFR患者，EGFR-TKIs治疗评效PR，2例低P-EGFR患者，EGFR-TKI治疗评效为SD和PD。4例使用克唑替尼治疗的患者，低P-EGFR、高p-ALK患者获益明显，而低p-ALK对克唑替尼无效或短暂获益。EGFR和ALK双突变NSCLC是一类特殊亚型，但复阅相关文献报道，提示这类患者的OS不尽人意。目前对双突变患者的治疗尚无确切的推荐方案，从现有的研究报道来看，绝大多数患者优先使用EGFR-TKIs，失败后再换用 ALK抑制剂。分析原因如下：（1）EGFR检测率及突变率高于ALK；（2）EGFR-TKIs价格低于ALK抑制剂，对于大部分中国人来说，会优先考虑使用EGFR-TKIs，尽管ALK融合突变患者一线选择ALK抑制剂的有效率已明显高于其它治疗。对于EGFR和ALK双突变的患者，蛋白磷酸化水平可以在临床实践中指导药物的选择，除此之外的考量因素还有突变丰度、药物经济学等。在两种突变共存时，是否存在一种主要的驱动突变以及两种突变发生的次序、二者的协同或抑制关系，目前尚不清楚，双突变患者对TKIs反应的差异性亦需进一步研究和探索。该分享病例中的患者也是首先选择EGFR-TKIs治疗后，改为ALK抑制剂，目前临床获益明显，若出现耐药，建议行二次穿刺活检并基因检测，明确EGFR和ALK的突变状态及丰度，同时结合ALK抑制剂耐药后的不同突变（G1202R、L1196M、1171T/N…）状态来选择Alectinib、Brigatinib、Ceritinib、Lorlatinib等后续治疗选择。
点评医生简介：73-李晖
点评内容分享：
既往研究认为NSCLC中EGFR突变和ALK重排是相互独立的事件，基于ALK重排极低的发生率，两者双突变的概率基本可以忽略。但随着靶向治疗经验的丰富和检测技术的进步，EGFR、ALK双突变的NSCLC逐渐走入学术界的视野，从单个的病例报道到人群数量可观的回顾性分析，双突变的认识和治疗正在逐步揭开神秘的面纱。
对于双突变来说，首先的问题是发生概率的问题。起初，西方的几个大样本的研究并未发现EGFR、ALK双突变的情况。而在日本、中国、韩国等国家则陆续报道了双突变的存在，或许可能有种群差异有关。Sasaki et al. 报道在ALK重排人群中EGFR的突变率为6%（3/50）[1], Yang et al. 的研究则发现ALK重排人群中EGFR的突变率为18.6%（12/70）[2]。D. H. Chung et al. 利用标准检测方法（EGFR检测使用Sanger 直接测序法，ALK检测使用FISH）检测1498例患者，EGFR突变率为42.4%（91/145），ALK突变率为6.3%（91/1445），而双突变约占ALK突变人群的4.4%（4/91）。作者进一步利用更敏感的检测技术（分别为NGS、mutant-enriched NGS、PNA-clamping Real-Time PCR）重新检测了91例ALK重排的EGFR突变情况，结果发现三种检测方法EGFR突变率分别为8.8%（8/91）、12.1%（11/91）、15.4%（14/91），提示EGFR、ALK双突变率不仅与种群相关，还与检测技术的敏感性密切相关[3]。
其次，对于双突变人群的靶向治疗应该如何选择呢？更直接的说是EGFR-TKI or 克唑替尼 or 联合 ？目前尚无大型III期临床研究结果可供参考，但就目前的数据来说，大家的选择也各不相同。Kuo et al. 等报道了一例72岁的双突变肺腺癌女性，接受吉非替尼后获得较好的效果[4]；Sasaki et al 报道了2例双突变的NSCLC患者接受厄洛替尼治疗后均达到PR[1]；Yang et al. 在398例患者中发现了4例双突变患者，其中2例一线接受了吉非替尼治疗，均达到PR[5]。Lou NN et al.通过分析118例NSCLC患者（包括84例RGFR突变（一线均接受EGFR-TKI治疗）、11例双突变（10例一线接受TKI治疗，5例2/3线接受克唑替尼治疗）、23例ALK突变（2/3线均接受克唑替尼治疗）），10例一线接受EGFR-TKI治疗的双突变患者ORR为 80% (8/10) ，而EGFR单纯突变组的ORR为 65.5% ，两者无统计学差异(P = 0.57), PFS分别为 11.2 和 13.2 个月（P= 0.87). 5例2/3线接受克唑替尼患者，ORR 为 40% (2/5) ，单纯克唑替尼组2/3线接受克唑替尼的ORR为 73.9% (17/23) ，两者无统计学差异(P= 0.29), 两者的中位 PFS 分别为 1.9 和6.9 个月 (P = 0.08)，因此作者认为一线首先EGFR-TKI较为理想，后续治疗是否选择克唑替尼应该再次ALK的突变状态以及EGFR、ALK的磷酸化水平来决定[6]。但也有研究持不同意见：Tiseo et al.报道了一例48岁具有双突变的高加索男性腺鳞癌患者，接受厄洛替尼治疗2月后进展[7]；Lee et al.等报道到了一例双突变的73岁男性肺腺癌患者，吉非替尼治疗后无效，而克唑替尼治疗后则获得了长期PR的效果[8]。D. H. Chung et al.也分析了双突变人群对不同靶向药物的效果，14例双突变患者中，3例接受了吉非替尼治疗，2例PD，一例SD，8例接受了克唑替尼或色瑞替你治疗，ORR率为87.5%（7/8），因此作者认为ALK-TKI应该作为首选[3]。
鉴于以上矛盾的结果，有学者对治疗差异性的原因进行了分析，Yang et al.通过IHC方法发现在10例双突变患者中，有7例患者可以检测到突变的EGFR蛋白的表达，同时这7例患者在同一细胞群中发现了突变ALK蛋白的表达；另外，他们还提出了利用EGFR、ALK的磷酸化程度选择治疗药物的方法，但样本量较少，目前尚没有其他研究予以证实[2]。D. H. Chung et al.在他们研究中则认为之所以8例（共14例双突变患者）接受了克唑替尼或色瑞替尼的ORR率达到87.5%（7/8）是因为这8例患者有7例患者患者使通过敏感测序方法（NGS、mutant-enriched NGS、PNA-clamping Real-Time PCR）而非不敏感的直接测序方法发现，提示这些患者的EGFR突变分度较低[3]。综上所述，对于NSCLC来说，利用更敏感的NGS等技术可更多地发现双突变患者，治疗方案的选择要考虑以下几个方面：EGFR及ALK突变的分度、EGFR及ALK突变的克隆群分布、EGFR及ALK的异常磷酸化程度，结合以上三个方面可以更优化治疗方案的选择，而对于后续治疗来说再次穿刺活检和基因检测，并结合上述三个方面再次进行判断对于进一步治疗方案的制定有重要指导意义。
病例提供作者简介：91-徐英辉
病例提供作者自评：
问题1：请谈谈您对EGFR和EML4-ALK基因双突变的认识。
EGFR和ALK双突变发生率仅为1.3%[1]，但是随着EGFR基因突变和EML4-ALK融合基因共存的病例不断被发现，临床上不得不面对首选EGFR-TKI治疗？还是ALK-TKI治疗？亦或双药联合治疗？目前尚无定论。总结目前发表的EGFR和EML4-ALK双突变案例，我们发现相比于单基因突变，双突变共存型总体生存率更低[2]。而且，临床实践告诉我们单靶点管理、EGFR/ALK TKI序贯治疗可能给双突变患者带来更长的生存获益[2]。但首先选择何种TKI一直是我们面临的难题。在中国社会上，面对双突变患者，80%的患者首先考虑的是经济因素，首选EGFR-TKI治疗，然而，仅从经济角度考虑治疗策略合理吗？针对双突变患者，治疗选择到底应该如何抉择？作为医生，治疗策略上我们究竟应该考虑哪些问题呢？
一、习惯性思维
根据经济条件考虑，EGFR-TKI价格低，首选治疗时患者依从性好，当治疗疗效欠佳时，引发的医患矛盾相对较少，但如果缺少科学依据，治疗效果无法预测。
二、根据机制选药
1、EGFR和ALK活化机制并不相同，根据其磷酸化状态评估相应通路的活性难免以偏概全
驱动基因EGFR和EML4-ALK介导的非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer）个体化精准治疗取得了卓越的成效，这在肺癌治疗史上被誉为里程碑式进步。但当双突变同时存在时，从发生机制角度考虑，主要看哪条通路起主导作用。一些临床数据支持EGFR和ALK的磷酸化水平是评估两条通路活性状态的有效指标[1]，当EGFR活性更高时，首选EGFR-TKI治疗；反之，则首选ALK-TKI治疗。但是，这一理论并不绝对，因为EGFR磷酸化水平测定多针对EGFR野生型，而非突变型，野生型的磷酸化水平是否可完全代表突变型磷酸化水平并不确定；另一方面，EML4-ALK融合基因功能尚不明确，ALK本身在成人体细胞内功能不明确，其活性状态多依赖于前端启动子NPM、EML4等的作用。因此，单纯的EGFR和ALK磷酸化水平能否完全代表通路的活跃程度，这仍需要更多的临床实践去证实。
2、STAT3磷酸化状态可能会成为解读EGFR及ALK通路的新思路
机体绝大多数传导通路都存在复杂的旁路激活途径，给治疗带来了一定的难度。举例来说，K-RAS突变早在20多年前就已发现，但一直很难抑制K-RAS相关信号通路的异常激活。近年来，随着该通路上确切靶点的发现，如对MEK1、MEK2的抑制均取得了良好的疗效。究其原因，在于K-RAS旁路较复杂，而MEK1和MEK2节点较单一，容易控制。同样，EGFR和ALK旁路也很复杂，根据最新结果，两条通路下游存在共同点，如STAT途径，但当EGFR和ALK突变状态下，STAT3，作为通路上的关键分子，却有不同的表现形式。在EGFR突变状态下其磷酸化水平（p-STAT3）显著升高[3]，而在ALK融合基因存在状态下STAT3活化程度却较低[4]。因此，在EGFR和ALK通路激活时，STAT3虽为两条通路的共同点，但却发生着不同的生物学变异，这可能是未来发现EGFR和ALK双突变患者哪条通路起主导作用的关键点，是未来指导双突变治疗选择的研究方向。
问题2：如该患应用克唑替尼出现耐药，疾病进展，关于进一步诊疗策略，请提出您的宝贵建议？
目前该患者仍应用克唑替尼治疗，一旦出现疾病进展，即为三线治疗，而三线治疗并无统一标准，针对该患者，可以选择既往未应用过的化疗方案，也可以选择日前如火如荼开展起来的免疫治疗亦或参加适合的临床试验，但无论如何精准治疗仍是肿瘤治疗的首要推荐，二次活检可能为他发现新的分子靶标提供线索，并为精准治疗提供确切的理论依据。
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