【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
患者病史摘要
性别：女
年龄：65
时间：2013年11月
主诉：右肺癌术后近2年，咳嗽及腰背疼痛半月
体能状态评分：PS 2分
既往史：无
家族史：无
入院查体：左锁骨上窝可扪及鸽蛋大小淋巴结，质硬，固定，无压痛，表面皮肤无红肿破溃等，胸椎及腰椎多个椎体有压痛及叩击痛
入院实验室检查：
血常规检查：正常
尿常规：正常
便常规：正常
肝、肾功能：正常
肿瘤标志物：CEA、CA199、CA125等均正常
基因检测
手术切除肿瘤组织EGFR基因检测状态：19del突变
影像学检查
入院时胸腹部CT：左锁骨上窝，纵隔及肺门淋巴结肿大，腹部未见异常，考虑肺癌术后左锁骨上窝，纵隔及肺门淋巴结转移
全身骨扫描：全身多处骨转移
入院前治疗史
2011年12月5日行右中肺叶切除＋淋巴结清扫术，术后病理：肿块2×1.5×1.5cm大小，高-中分化腺癌，未累及胸膜；免疫组化：EGFR(+++)，EGFR21(-)，CK(+++)；隆突下淋巴结（0/3），第2组（0/3），第4组（0/3），叶间淋巴结（0/4）
DFS：23个月
入院诊断
患者入院诊断：原发性支气管肺癌（右中肺 周围型 高-中分化腺癌 pT1N0M0 IA期 EGFR 19del突变）术后多处淋巴结及骨转移
一线治疗方案
方案：埃克替尼口服靶向治疗+转移椎体放疗+唑来膦酸
开始时间：2013 年 12月
用法用量：埃克替尼 125mg×1片，Po，Tid；放疗：6MVX 30Gy/10F/2W
疗效评估情况：PR
一线治疗疗效评估—影像学检查
一线治疗疗效评估——概述
2013年12月-2015年3月，口服埃克替尼，疗效评价PR
一线治疗后的转归及下一步治疗策略
疾病首次进展：二线治疗
当疗效为疾病首次进展（二线治疗）
进展时间：2015年4月
进展部位：左上臂发现软组织肿物，逐渐增大，肺部CT：左腋窝新发肿大淋巴结
进展时影像学图片：
诊断：
原发性支气管肺癌（右中肺 周围型 高-中分化腺癌 pT1N0M0 IA期 EGFR 19del突变）术后
多处淋巴结及骨转移靶向治疗及放疗后
左上臂软组织及腋窝淋巴结转移
左上臂软组织肿块穿刺活检病理：左上臂软组织转移性肺腺癌，基因检测：EGFR 19del突变，T790M野生型
二线治疗方案
方案组成：继续口服埃克替尼靶向治疗+左上臂软组织肿块放疗
开始时间：2015 年 4月
用法用量：埃克替尼 125mg×1片，Po，Tid；放疗：6MVX 66Gy/28F
二线治疗疗效评估
恢复或转归情况：左上臂软组织肿块PR，纵隔淋巴结PD
放疗中
放疗结束2月后
PS评分：1分
第二次疾病进展
病进展时间：2015年10月
疾病进展时影像学图片：
PS评分：1分
诊断：
原发性支气管肺癌术后
多处转移靶向治疗及放疗后
纵隔淋巴结转移
三线治疗方案
方案组成：化疗（培美曲塞+卡铂）+贝伐珠单抗（A+PC）
开始时间：2015年 10月
两周期化疗后疗效评价：PR
治疗周期数：四周期
疗效评估情况：PR
方案调整：培美曲塞+贝伐珠单抗（A+P）维持治疗四周期
第三次疾病进展
疾病进展时间：2016年9月
疾病进展部位：右侧乳腺
右侧乳腺肿块穿刺活检病理：右乳转移性肺腺癌
基因检测：右侧乳腺肿块基因检测：EGFR 19del突变，丰度11.6%，T790M阴性
血浆基因检测：19-Del突变，丰度5.29% ；T790M突变，丰度0.27%
PS评分：1分
诊断：
原发性支气管肺癌术后
多处转移靶向治疗及化放疗后
右乳转移
四线治疗方案
方案组成：贝伐珠单抗+埃克替尼，右乳肿块放疗
开始时间： 2016年 11 月
疗效评估情况：右乳肿块缩小
第四次疾病进展
疾病进展时间：2017年2月
疾病进展部位：左侧乳腺
左侧乳腺肿块穿刺活检病理：左乳转移性肺腺癌，PD-L1阴性。
左侧乳腺肿块基因检测（NGS）：19-Del突变，丰度22.9%，T790M突变，丰度15.1% PS评分：1分
诊断：
原发性支气管肺癌术后
多处转移靶向治疗及化放疗后
左乳转移
五线治疗方案
方案组成：左乳肿块放疗，奥希替尼
开始时间：2017 年 3月开始放疗，2017年4月开始口服奥希替尼
疗效评估情况：PR
总结：患者治疗策略一览
治疗转归
目前患者情况：患者一般情况好
问题：
1.为什么患者反复出现体表转移灶，且对放疗如此敏感？
2.是否我们应该在血检中查到极低丰度T790M突变时就让患者使用第三代TKI？
3.是否我们可以在一线化疗（PFS=11月）进展后使用二线化疗，进一步使化疗发挥更极致的作用？
4.是否可以同时取得患者多处转移灶的组织进行基因检测，详细了解其肿瘤异质性并指导靶向药物的选择？
5.免疫治疗作为肺癌治疗的新手段，是否可以介入，何时介入？
病例提供作者简介：58-吴芳
病例提供作者自评：
每位肺癌患者都是一本书，而有驱动基因的肺癌患者，更像是一部长篇章回体小说，跌宕起伏，本团队展示的这例病例便是如此：
一、病史回顾
中老年女性，2011年12月行右肺腺癌根治术，术后分期为IA期，基因检测提示EGFR 19del敏感性突变，患者进入定期观察和随访阶段。两年之后（2013年11月），患者出现了第一次疾病进展，多处淋巴结及骨转移，进入了晚期肺癌治疗的阶段。一线治疗给予口服一代EGFR，同时给予骨转移部位放疗及唑来膦酸等对症处理，PFS达到了15个月。2015年4月患者出现第二次疾病进展，新发的左上臂软组织肿块（穿刺活检病理证实为肺癌转移，EGFR 19del突变，T790M阴性）及左腋窝淋巴结转移，患者一般情况好，没有特殊不适，我们认为患者仍属于TKI治疗过程中的缓慢进展，采用继续口服EGFR，同时进行左上臂转移灶的局部放疗处理。2015年10月，患者出现第三次疾病进展，新发肿大的纵隔淋巴结，考虑到患者TKI治疗过程中再次出现疾病进展，改换方案为A+PC（贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂）化疗，四周期后调整为A+P维持化疗，本阶段PFS为11个月。2016年9月，患者出现第四次疾病进展，右侧乳腺转移，穿刺活检病理证实为肺癌转移，乳腺转移灶组织基因检测提示EGFR 19del突变，T790M阴性，而外周血ctDNA基因检测提示19-Del突变同时出现了低丰度（0.27%）的T790M突变。建议患者改换第三代TKI，患者拒绝，所以采用Rechallenge模式，重新召回一代TKI+贝伐珠单抗，同时右侧乳腺转移灶放疗。放疗后患者右侧乳腺肿瘤明显缩小，纵隔淋巴结等转移灶维持稳定，而在2017年2月，患者出现第五次疾病进展，左侧乳腺转移，穿刺活检病理证实为肺癌转移，乳腺转移灶组织基因检测提示19-Del突变同时出现了T790M突变丰度明显增高（15.1%）。我们再次给予患者左侧乳腺转移灶放疗，同时再次建议改换第三代TKI，患者于2017年4月开始口服奥希替尼，2017年5月复查疾病稳定，目前继续口服奥希替尼，一般情况好，无明显毒副反应，继续随访中。
二、病例特点及文献复习
这例驱动基因阳性的晚期肺癌患者，经历了多发淋巴结、骨及反复出现的体表转移。患者自肿瘤转移以来，在多次MDT团队讨论下，接受了多种综合治疗，至今生存时间已达44个月，且生活质量高。多发的纵隔等处转移性淋巴结在靶向治疗及化疗等治疗下基本稳定。体表转移灶如上肢和双乳转移灶对放疗非常敏感，均得到很好的控制。
肺癌出现乳腺和浅表皮下转移非常罕见，预后很差，80%的患者生存期不超过1年[1]。2015年，Bhattarai等[2]报道了一例男性肺癌发生单侧乳腺和腹壁转移，生存期仅11个月，而像本病例中双侧乳腺及浅表皮下转移尚未见报道，且生存期超过44个月。近期报道的三例有驱动基因的肺腺癌乳腺转移，其中两例为19del[3]，一例为L858R突变[4]。L858R突变患者在EGFR-TKI治疗过程中出现乳腺转移，基因检测提示腺癌向小细胞肺癌转化，并未出现T790M耐药突变，患者停用了TKI，改为全身化疗，然而8个月后患者因疾病进展死亡。本病例为19del患者，T790M可能是TKI耐药的主要原因，患者在全身治疗的同时接受局部放疗，乳腺转移灶控制良好，自首次出现浅表转移灶至今已超过两年时间。
文献报道中认为，在有效的全身治疗下，手术或手术联合放疗是治疗肺癌浅表转移结节的主要手段，往往能延长生存期，而单独放疗常常并不敏感，仅作为一种姑息手段[2]，但本病例中的体表转移灶（双侧乳腺和左上臂转移灶）均对放疗非常敏感，随访中并未发现再次进展。是否EGFR突变患者对放疗更为敏感呢？早在2009年，Cerniglia等[5]发现EGFR能通过调控微环境血管正常化，从而使肿瘤对放疗的敏感性增强。近年来，越来越多研究[6、7]证实局部放疗的加入能有效控制EGFR治疗过程中的寡进展。本病例在TKI或化疗控制全身疾病的同时，对局部进展的浅表病灶采取放疗，取得了良好的效果。
三、思考
我院成立胸部肿瘤多学科协作诊疗（MDT）团队多年，该患者多次治疗决策均在MDT讨论下指导进行的。肿瘤科，胸外科，病理科，放射科，PETCT中心，乳腺外科等多个科室专家对患者进行综合诊疗。团队在指南和精准病理及分子检测的指导下，全程管理患者的诊治，使患者规范地经历了靶向治疗，化疗，局部放疗等多种综合手段治疗，无论是靶向治疗、化疗还是放疗均取得很好的疗效：一线TKI治疗PFS达到15个月；化疗PFS达到11个月；三个体表转移灶均被放疗很好的控制；第三代TKI已口服三个多月，疾病稳定，PFS还在随访中。患者自转移后生存时间超过44个月，充分地体现了MDT综合诊治在肺癌中的重要性，把每一种治疗都用到极致才有可能达到最终的生存获益。
我们也发现一个很有意思的现象，患者异时性出现的双侧乳腺转移灶T790M突变状态不一致，而血液较乳腺转移灶组织更早地检测出T790M突变。Oxnard等[8]在2016年JCO上的一项研究显示，58例肿瘤组织T790M突变阴性的患者，有18例在血液中检测到T790M突变，经其他方法学再次验证，仍有14例为血检T790M突变阳性，认为大多数患者组织及血液检测结果不一致出现的原因在于肿瘤异质性，而非假阳性。这一现象间接提示我们液体活检中利用循环而匀质的cfDNA标本，能在一定程度上克服肿瘤异质性，更能体现患者肿瘤整体基因水平的状态，在晚期肺癌，尤其是多处转移的患者，组织和血浆基因检测的相互补充具有重要的意义。
任何一个患者的诊治中都可能存在很多未知，在该患者的治疗中，为什么患者反复出现体表转移灶，且对放疗如此敏感？是否我们应该在血检中查到极低丰度T790M突变时就让患者使用第三代TKI？是否我们可以在一线化疗（PFS=11月）进展后使用二线化疗，进一步使化疗发挥更极致的作用？是否可以同时取得患者多处转移灶的组织进行基因检测，详细了解其肿瘤异质性并指导靶向药物的选择？免疫治疗作为肺癌治疗的新手段，是否可以接入，何时介入？
最后，我想代表我们团队再次感谢这篇“励志小说”的主人公，正是因为她的信任和理解，她的配合和忍受，让我们再一次看到了真实世界里晚期肺癌治疗的希望，坚定了我们继续探索和追求的信心！
[1] Yoon MY, Song CS, Seo MH, et al. A case of metachronous metastasis to the breast from non-small cell lung carcinoma.Cancer Res Treat. 2010;42(3):172-5
[2] Bhattarai B, Schmidt MF, Ghosh M, et al.Lung cancer with skin and breast metastasis: a case report and literature review.Case Rep Pulmonol. 2015;2015:136970
[3] Assouline P, Léger-Ravet MB, Saffroy R,et al. [Breast metastases from lung cancers with the EGFR mutation].Rev Mal Respir. 2017;34(1):61-65
[4] Lin Q, Cai GP, Yang KY,et al. Case report: small cell transformation and metastasis to the breast in a patient with lung adenocarcinoma following maintenance treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.BMC Cancer. 2016;16:593
[5] Cerniglia GJ, Pore N, Tsai JH, et al. Epidermal growth factor receptor inhibition modulates the microenvironment by vascular normalization to improve chemotherapy and radiotherapy efficacy.PLoS One. 2009;4(8):e6539
[6] Qiu B, Liang Y, Li Q, et al. Local Therapy for Oligoprogressive Disease in Patients With Advanced Stage Non-small-cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Mutation.Clin Lung Cancer. 2017;pii: S1525-7304(17)30107-9
[7] Chan OSH, Lee VHF, Mok TSK, et al. The Role of Radiotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-positive Patients with Oligoprogression: A Matched-cohort Analysis.Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017;pii: S0936-6555(17) 30222-4
[8] Oxnard GR, Thress KS, Alden RS, et al.Association Between Plasma Genotyping and Outcomes of Treatment With Osimertinib (AZD9291) in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol. 2016;34(28):3375-82
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