【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
问题：
1.如何看待此肺癌患者出现的针对EGFR TKI的继发性耐药？
2.后续治疗如何安排？
此病例共有1位入围选手点评：71-洪少东 ；病例提供作者为：20-徐嵩。详情如下：
点评医生简介：71-洪少东
点评内容分享：
这是一个非常有趣的病例，患者初诊时为局部晚期的肺腺癌（IIIB期），一线（不除外当时出于新辅助化疗的目的）AP方案的PFS非常短，2个周期后就出现疾病进展。但这里需要注意的是患者的肺部病灶是稳定的，肝脏新发结节在病例里没有详细描述（数目，大小，是否病理确定等），左锁骨上淋巴结的变化也没有提及，所以无法评估肝转移灶局部治疗的可能性和价值。二线治疗上，因患者存在EGFR 19del，给予第一代TKI特罗凯治疗。特罗凯在这个患者上的疗效非常不错，肝转移灶消失，肺原发病灶缩小，总PFS达到42个月（PFS1=33个月，PFS2=9个月），疾病进展时表现为肺原发灶增大，没有其他病灶，总体肿瘤负荷并不大。再活检的结果令人意外，病理提示为肺肉瘤样癌，仍伴有EGFR 19del。
肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatorid carcinomas, PSCs，PSCs）是一组罕见的、分化极差、含有肉瘤或肉瘤样分化的非小细胞肺癌1。目前研究认为，PSCs是一组起源于相同原始上皮，经上皮间质转化（Epithelial Mesenchymal Transition, EMT）及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌2。临床上PSCs罕见，对化疗及放疗不敏感，预后较差3。
组织学转化（transformation）是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一，其中最常见的是向小细胞肺癌或大细胞神经内分泌癌转化4，而PSCs转化作为EGFR-TKI的耐药机制非常罕见。这个病例中，原发灶确实发生了组织学转化，是特罗凯耐药的机制。因为EGFR基因突变在耐药前后是一致的，并且耐药后原发灶并没有存在肺腺癌的成分。笔者认为，PSCs转化也可以归入EMT这一类TKI继发耐药的机制中，但目前对于EMT介导的EGFR-TKI耐药尚无有效方法，有待进一步的科学研究。
既往有小样本研究发现肺肉瘤样癌中22%（8/36）存在Met基因14号外显子跳跃突变，携带该突变的肿瘤对克唑替尼敏感5。本病例中并未提供MET检测方法，笔者建议使用NGS进行检测并检测PD-L1的表达水平，以便更全面地明确特罗凯耐药的分子机制。进一步治疗方面，在有限的资料下，笔者建议行左上肺叶切除术+纵膈淋巴结清扫术，同时继续服用特罗凯，密切随访。理由如下：1、该患者的进展模式为局部进展，原左锁骨上LN及肝转移灶已消失，未见其他病灶，局部治疗此时是合理的；2、PSCs对化疗及放疗均不敏感；3、特罗凯二线治疗PFS非常长，再活检中未发现T790M突变。
以上。
病例提供作者简介：20-徐嵩
病例提供作者自评：
这是一例典型的晚期肺癌患者给予 EGFR TKI 治疗后出现继发性耐药的病例。
患者 2012 年 11 月最初通过左侧锁骨上淋巴结活检确诊转移性腺癌,结合胸部 CT 表现,诊
断左肺上叶肺癌伴锁骨上淋巴结转移(IIIB期,cT2N3M0, AJCC 7th edition)。国内外对于IIIB 期肺癌患者的治疗比较一致,均采用内科治疗方式。此患者接受化疗两周期后(方案培
美曲塞+顺铂),复查发现肺部结节稳定,但肝脏出现新发结节,考虑疾病进展。我们对之前
的颈部转移淋巴结行基因检测发现 EGFR 19del 突变。该患者的临床分期进展为 IV 期(左
肺上叶肺癌伴肝脏转移和锁骨上淋巴结转移),按照治疗指南和患者意愿,患者开始接受特
罗凯靶向治疗。靶向治疗效果非常好,肺部病灶持续变小,肝脏转移灶消失,且患者药物副
作用不大。在特罗凯治疗 33 个月后,患者复查胸部 CT 发现左肺上叶病灶开始明显增大,
其他部位未见异常。临床考虑患者可能出现继发性耐药,建议更换方案。患者拒绝,继续接
受特罗凯治疗。后定期复查胸部 CT,发现在左肺上叶原发的肿瘤缓慢进展,而在原发病灶
旁又衍生一个新发病灶,并且生长迅速。CT 引导下穿刺左上肺新发且生长迅速的肿物(2017年 7 月):考虑肺肉瘤样癌。血液 ctDNA 检测:EGFR 19del 突变。穿刺肺癌组织检测:EGFR
19del 突变, 无 ALK,MET,ROS1 突变。
问题 1. 如何看待此肺癌患者出现的针对 EGFR TKI 的继发性耐药?
当前研究发现,EGFR TKI 药物继发性耐药最常见的机制是 T790M 的二次突变,其他还包 括 EGFR 下游信号分子活化 (如 PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK 等),旁路激活(如 Met基因扩增,Her-2 扩增等),以及表型转化(包括小细胞肺癌和上皮间质转化)等(Figure 1)。 国内外指南均推荐,耐药以后重新进行基因检测。因此,我们对患者的血液 ctDNA 和穿刺 肺癌组织分别行基因检测,只是发现 EGFR 19del 突变,并没有发现 T790M 的二次突变,而 且也没有发现 MET,HER2 等基因突变。
我们注意到,左上肺穿刺的病理考虑肺肉瘤样癌。那么推断此患者 EGFR TKI 的继发性耐药
可能是由于原发腺癌组织在持续的 TKI 治疗压力下发生了肉瘤样癌转化。Sequist 等人曾报
道 EGFR TKI 的继发性耐药发生的肺癌组织中出现肉瘤样癌且伴有上皮间质转化(epithelial-
mesenchymal transition, EMT)表型[1]。EMT 是指上皮细胞通过特定的程序转化为具有间质
表型细胞的生物学过程,导致恶性肿瘤细胞的侵袭,转移和耐药。有研究发现可能是由于间
质细胞引起非 EGFR 依赖的 PI3K/AKT 通路的激活,降低了肿瘤细胞增殖对 EGFR 的需求,
从而导致了 NSCLC 对 EGFR TKI 产生耐药[2]。本病例耐药后穿刺的肉瘤样癌的免疫组化发
现,Vimentin 强阳性,E-cadherin 表达弱。同时我们对 2012 年锁骨上淋巴结穿刺腺癌组织也
进行了免疫组化染色,发现几乎不表达 Vimentin,而 E-cadherin 表达很强 (Figure 2)。耐
药前后的染色比较,验证了此患者特罗凯耐药后肿瘤获得了 EMT 表型。这可能是导致肉瘤
样癌转化的机制。通过查阅文献,发现有零星的类似报道,但并不常见[3-5],值得进一步更
多临床样本的验证。
问题 2 后续治疗建议如何安排?
EGFR-TKI 出现耐药后还没有标准的治疗方案。对于晚期全身多病灶快速进展的患者,基本 的治疗策略是化疗(或联合 EGFR-TKI 治疗),或者根据二次活检基因检测结果,针对个体 不同的耐药机制给与不同的靶向药物。比如,针对 T790M 基因突变特异性的抑制剂AZD9291(奥西替尼)和 CO-1686,MET 抑制剂 Tivantinib 和 Cabozantinib,PI3K/AKT/mTOR抑制剂 NVP-BKM120,MAPK 抑制剂 Selumetinib 等等[6]。此患者血液和肿瘤组织中没有 检测到 T790M 突变,故没有证据应用第三代 EGFR TKI 奥西替尼。
针对此患者的耐药后治疗,我们进行了 MDT 讨论。各科医生认为,患者耐药后出现肉瘤样
癌转化,但是肉瘤样癌对于放化疗的效果并不好;除肺部病灶之外,患者全身其他部位病情
控制良好。因此此该患者可视为局部进展(local progression)。对于局部进展的患者,目前
公认的治疗方法是进行全身治疗的基础上辅助局部治疗,包括手术,放疗或消融等。该患者
影像学评估未见明显 N2 组淋巴结受累,且患者有手术意愿,故在我科接受了胸腔镜左肺上
叶切除+系统淋巴结清扫。术后我们将肿瘤切开,从剖面来看似乎是两个不同的肿瘤,符合
胸部CT的表现。术后病理也确认耐药后复发并缓慢进展的是腺癌(红色箭头,Figure4),
另一个新发且快速生长的是肉瘤样癌(蓝色箭头, Figure 4)。N1 淋巴结发现转移(支气管
旁淋巴结,1/2),而 N2 淋巴结阴性 (IIA 期,cT2aN1M0, AJCC 7th edition)。
我们对手术切除的腺癌组织也进行了免疫组化,发现和最早的锁骨上淋巴结转移性腺癌一
致,Vimentin 阴性,E-cadherin 表达很强,和肉瘤样癌相反(Figure 2)。这样也验证了新发
的肉瘤样癌确实出现了 EMT 表型转化。那么,左肺上叶缓慢长大的腺癌组织是由于什么耐
药原因造成的?此外,新发的肉瘤样癌和原始的腺癌组织有何关系,是异时性肿瘤?肿瘤异
质性?还是来自原发腺癌组织转化而来?为解释这个问题,我们对手术切除的腺癌和肉瘤
样癌组织同时行二代测序 295 基因平行检测(OncoScreenTM,燃石,广州)。结果显示,肉
瘤样癌组织和腺癌组织都具有 EGFR exon 19 deletion,FANCL,ARFRP1 和 BCL2L2 等基因
突变。更有意思的是,腺癌组织还伴有 EGFR exon 20 T790M 突变。这些基因检测结果提示
原发的缓慢进展的腺癌组织耐药的机制是 T790M 二次突变,而且新发的肉瘤样癌可能起源
于原发的腺癌组织 (Table 1).
术后患者拒绝化疗。考虑到患者左肺上叶肺癌已经 R0 切除,全身其他部位未见明显异常。
术后行血液 ctDNA 和循环肿瘤细胞检测(CTC)均显示阴性。所以患者术后继续接受特罗
凯全身治疗。
思考和收获
1. 临床上肺癌患者EGFRTKI出现继发性耐药,机制可能不止一种。此病例具有T790M二次突变和 EMT 转化两种耐药机制。
2. 目前,液体活检的发展如火如荼。但是二次组织活检仍然对EGFRTKI或其他药物耐4
药后的治疗选择非常重要。此患者耐药后曾行血液 ctDNA 检测,仅仅发现低丰度的EGFR 19del 突变。假设没有做组织活检,我们就不会获得肉瘤样癌的组织诊断结果。 那么此患者会“盲目”地接受化疗,放疗或第三代 EGFR TKI 治疗,这些治疗对于肉瘤 样癌的效果可能非常有限。
3. 面对任何耐药患者,多学科评估和治疗是非常重要的。对于治疗后局部复发和进展或 者全身治疗反应好而局部反应差的患者,在全身治疗的基础上,采用积极的局部治疗 (比如完整手术切除),短期内可能会取得不错的预后。长期预后需要进一步观察。
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