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姜龙评：原发性支气管肺癌病例【35 under 35-病-081】

2017年08月20日

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！

CSCO-20周年.jpg 100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

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问题：下一步治疗方案及依据是什么？

此病例共有1位入围选手点评：5-姜龙；病例提供作者为：50-邵宜。详情如下：

点评医生简介：5-姜龙

5-姜龙.png 点评内容分享：

患者初诊时，采用组织学标本进行EGFR突变检测，发现EGFR敏感突变（Exon-19 del突变），依据NCCN[1]及CSCO[2]指南，一线选择一代EFGR TKI治疗。本例选择Gefitinib作为一线用药，这是已经IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405等一系列临床试验证实及长期临床实践验证的成熟选择[3-5]。当然，除Gefitinib、Erlotinib、Icotinib、Afatinib可作为EGFR敏感突变患者的一线选择外[6]，今年ASCO会议中，Tony Mok教授报道的ARCHER 1050研究[7]；以及即将在WCLC会议上报道的III期FLAURA研究，也使得Dacomitinib及Osimertinib成为了一线治疗的潜在选择。本例病例中提供的信息，用量150mg qd为Erlotinib用法[8]，可能为笔误。

用药4月后（2016.3.22—2016.7.21），疗效评价PR（肺部病灶、纵隔淋巴结、胸腔积液均缓解），但患者出现III度肝毒性（ALT为正常值上限5-10倍）。之后调整治疗方案为Icotinib 125 mg tid。这一治疗策略调整虽然没有指南推荐的高级别证据支持，但可能考虑了ICOGEN研究中，转氨酶升高的发生率，Icotinib低于Gefitinib（8% vs 13%）[9]。此外，中山大学肿瘤防治中心的龙浩教授也开展了一项单中心、开放埃克替尼治疗非小细胞肺癌伴肝功能不全患者的安全性和耐受性研究（NCT02062515）[10]。

调整治疗方案为Icotinib后，患者疗效评价继续PR，且未观察到不良反应。因此患者持续应用Icotinib。至2017.3.28复查胸部CT提示：右前上纵膈淋巴结较前明显增大，双侧胸膜局限性增厚较前明显。此时，依据NCCN[1]及CSCO[2]指南，对患者进行血浆游离DNA检测，结果仍提示EGFR敏感突变（Exon-19 del突变）。

此时，患者一线一代EGFR TKI（Gefitinib及Icotinib）疾病控制总计12个月（Gefitinib：2016.3.22—2016.7.21；Icotinib：2016.8.1—2017.3.28）。目前疾病进展相对局限于右前上纵膈淋巴结及双侧胸膜，临床症状情况不详。依据NCCN[1]及CSCO[2]指南，行局部放疗。同时结合临床进展模式评估标准[11]、以及发表于JAMA Oncology的II期ASPIRATION研究[12]，如果患者临床症状无加重，发生局部进展，继续EGFR TKI治疗是可行的。本例也在局部放疗的基础上，继续给予Icotinib治疗。

2月后（2017.5.17）再次CT评估：右前上纵膈淋巴结较前明显缩小。提示继续TKI治疗+放疗后，患者疾病控制。结合疾病进展后的血浆游离DNA检测结果（EGFR敏感突变—Exon-19 del突变），目前在完成放疗的前提下，可继续应用Icotinib治疗，同时需关注患者全身状况、其他器官系统是否存在肿瘤转移、以及Icotinib不良反应的检测等。

本例初诊为右下肺腺癌伴纵隔淋巴结、双肺、胸膜、骨转移的IV期肺癌，伴EGFR敏感突变。一线应用一代EFGR TKI，疾病控制总计12个月后，发生局部进展，加用局部放疗的同时，继续应用一代EFGR TKI，患者仍获益，疾病得到良好控制。但本例患者初诊时提示孤立性骨转移（右肩胛骨），未提示有骨折风险，可考虑行或不行局部放疗，但应考虑行双磷酸盐或denosumab治疗[1,2]。

病例提供作者简介：50-邵宜

50-邵宜.png 病例提供作者自评：

患者IV期肺腺癌诊断明确。具有EGFR敏感突变的进展期肺腺癌，EGFR TKI为首选治疗。患者使用吉非替尼治疗后评效PR，但出现3°肝损伤不良反应。ICOGEN研究[1]是一项吉非替尼和埃克替尼头对头比较的III期研究，研究发现对于经治NSCLC患者，埃克替尼疗效不劣于吉非替尼，而二者药物相关转氨酶升高发生率略有不同，吉非替尼和埃克替尼肝损伤发生率分别是13%对比8%，虽无统计学差异（P=0.14），但数值上埃克替尼肝毒性似乎轻于吉非替尼。此患者具有敏感突变，使用TKI疗效良好，不愿因不良反应轻易放弃TKI治疗，更改TKI种类后耐受性良好，且疗效维持，使用TKI的PFS共15个月。

EGFR TKI治疗失败临床模型将进展方式分为三种：快速进展，缓慢进展和局部进展[2]。由于肿瘤的癌基因成瘾性和耐药机制的异质性，对于病灶缓慢进展和寡进展患者来说，TKIs的继续使用可能仍能带来临床获益，并延缓后线治疗时间。ASPIRATION[3]是一项2期单臂研究，患者在使用厄洛替尼进展后继续TKI治疗可使PFS延迟3.1个月。由于试验本身设计的局限性，偏倚不可避免，也不能给出确切的结论，但研究依旧可带来临床提示，对于缓慢进展、小病灶进展或无症状进展，大部分病灶稳定，具有良好影像学反应，和较长疾病控制时间的EGFR突变患者来说，进展后继续TKI治疗是一种很好的治疗选择。

近来，一项2期研究[4]发现在具有寡转移灶的IV期肺癌患者，标准治疗后行局部巩固治疗可带来PFS的显著延长，局部巩固治疗和维持治疗组的PFS分别是11.93 vs 3.9个月，局部治疗可使进展风险降低65%（P=0.0054）。因此，在其他病灶依旧良好控制基础上，对寡进展病灶加入局部治疗可能也是有效的辅助治疗手段。已有研究显示EGFR和ALK阳性患者使用TKI进展后，继续TKI治疗加局部治疗可带来额外6个月以上的疾病控制[5]。对于此患者，二次组织活检不易进行，而血检除了EGFR 19外显子缺失外并无其他阳性发现，PFS1较长，进展缓慢且无症状，预计继续TKI加局部巩固治疗可带来临床获益。故患者继续埃克替尼加局部放疗，现在PFS2已经超过3个月。

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参考文献

以上所有点评参考文献略。

姜龙 评：原发性支气管肺癌病例【35 under 35-病-081】

姜龙评：原发性支气管肺癌病例【35 under 35-病-081】