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【35 under 35-病-088】一例肺癌病例讨论

2017年08月19日

来源：肿瘤资讯

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！

CSCO-20周年.jpg 100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

患者病史摘要

一般情况：

女性患者，47岁，不吸烟，ECOG 1分；

2017年4月7日以“刺激性咳嗽1月，加重1周”为主诉入院

既往史、个人史及家族史：无特殊

入院查体：

神清语明，全身浅表淋巴结未及肿大。听诊双肺呼吸音清，未及干湿啰音。心脏、腹部未及异常。四肢活动自如。

实验室检查：

血尿便常规、肝肾功、凝血像均未见异常；

肿瘤标志物：CEA 12.78ng/ml↑、CA125 248.20ng/ml↑、C211 6.37ng/ml↑，NSE、SCC正常。

影像学检查：

PET/CT（2017.4.10）：左侧肺门区FDG代谢增高结节（2.6*1.9cm），首先考虑肺癌，双侧肺门及纵隔多发FDG代谢增高淋巴结，颅内多发FDG代谢增高病灶。

头部MRI（2017.4.15）：多发脑转移癌。

超声支气管镜（EBUS）检查：

EBUS（2017.4.12）：右侧各段支气管正常，左侧主支气管、左下叶背段及基底段支气管正常。超声内镜进入左主支气管穿刺第11L组淋巴结。

病理回报：腺癌，IHC：TTF-1（+），CK5（—），p63（—），CD56（—），Syn（—）。

基因检测：

肿瘤组织二代测序：EGFR 18外显子 G719X突变，丰度67.1%，伴EGFR扩增。

诊断：

左肺腺癌（cT1cN3M1c，IV期）

双肺门淋巴结、纵隔淋巴结转移

脑转移

EGFR 18外显子 G719X突变

治疗：

2017年4月28日始Afatinib 40mg Qd po靶向治疗

不良反应：1度腹泻、1度皮疹

期间咳嗽症状较前明显缓解

服药3周后患者无意中发现左颈部肿物，进行性增大

肿瘤标志物（2017.6.1）：CEA、CA125及C211较前下降

颈部CT（2017.6.2）：双锁骨上多发淋巴结转移，以左侧为著

胸部CT（2017.6.2）：左肺门占位、肺门及纵隔淋巴结转移较前缩小

屏幕快照 2017-08-05 下午4.49.21.png

头部MRI（2017.6.4）：部分脑转移灶较前明显缩小

问题：下一步诊治方案及循证医学证据？

病例提供作者简介：86-王阿曼

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病例提供作者自评：

一、精准治疗，检测先行！

EGFR突变NSCLC是一组异质性疾病，除了常见的19-del和21-L858R突变外，少见突变（如18外显子G719X/E709X、21外显子L861Q、20外显子S768I）约占EGFR突变的10%。其对EGFR-TKI治疗的反应以及总体预后均与常见突变有所不同。其中，18外显子突变中最常见的是G719X突变，其次E709X突变。体外研究显示G719X较EGFR野生型突变的EGFR活性增加10倍，TKI治疗G719X突变有效，但敏感性低于L858R突变。目前NCCN指南已将G719X突变纳入敏感突变。2015年发表在Lancet Oncol上的LUX-Lung2、LUX-Lung3、 LUX-Lung6合并分析显示，阿法替尼对G719X、L861G和S768I突变患者的ORR分别为77.8%、56.3%和100%，PFS达到10.7个月，OS达到19.4个月，尤其是G719X、L861G和S768I，但对其他类型如20外显子插入及原发T790M突变获益较少，中位PFS不到3个月。该例患者为伴有G719X突变的转移性NSCLC，基于上述证据一线治疗选择第二代EGFR-TKI阿法替尼。

二、靶向耐药，二次活检！

尽管EGFR-TKI为EGFR突变型晚期NSCLC的生存期带来了质的飞跃。然而，耐药的出现仍不可避免。尤其是该例患者治疗不到1月在原有病灶明显缓解基础上新发锁骨上淋巴结肿大，这种不同部位病灶对治疗反应的差别充分体现了肿瘤的异质性和单一靶向药物治疗的局限性。随着近年来精准治疗和全程管理理念的深化，EGFR-TKI治疗失败后再活检已渐趋成为临床常规。通过再活检，明确耐药后的基因状态，寻找可能的耐药机制，并根据耐药机制进行个体化的克服耐药治疗。尤其是对于EGFR-TKI原发性耐药的患者，应给予更多的关注。因此，该患者后续进行了左锁骨上淋巴结穿刺活检，病理证实为转移性腺癌，进一步行基因检测提示（NGS方法）：EGFR18外显子G719X突变伴c-Met扩增。

三、EGFR、c-Met双突变的治疗

c-Met扩增和T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药最常见的两种分子机制。Met基因突变占NSCLC的7%以下，类型包括扩增、突变和外显子跳跃突变等。Met和EGFR在NSCLC中通常是共同表达和激活，在对EGFR-TKI原发耐药患者中经常检测到Met扩增。近两年的ASCO相继报道了对于原发性Met高扩增或过表达的NSCLC患者克唑替尼治疗ORR达46%-67%，EGFR-TKI耐药后出现获得性Met过表达时，在不合并T790M突变存在时克唑替尼治疗均有效。去年ASCO报道Met抑制剂capmatinib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药后MET阳性NSCLC的ORR为31%，DCR为81%，c-Met基因拷贝数高扩增组ORR为50%，DCR为84%。2017年ASCO吴一龙教授团队的一项研究显示，c-Met抑制剂联合吉非替尼治疗EGFR 突变/c-Met阳性的NSCLC具有良好的疗效和安全性。因此，该病例后续接受了阿法替尼联合克唑替尼的双靶向药物治疗，治疗1月后复查锁骨上淋巴结较前明显缩小，肺内及颅内病灶稳定。考虑患者多发脑转移但无症状，暂未给予放疗。

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从全程精准的角度看，多次活检进行多基因、多变异的检测对于指导耐药后的精准治疗肯定是非常必要的，肿瘤组织十分珍贵，因此在能够获得肿瘤组织的时候应该尽可能进行全面的检测。NGS的优势在于其高通量、高灵敏度以及检测变异类型的全面性，在发现原发耐药变异方面具有一定价值。基于耐药机制的个体化治疗策略有望使每一例患者的治疗更加精准。

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