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梁媛评：肺腺癌治疗后转化为小细胞肺癌的病例【35 under 35-病-068】

2017年08月20日

来源：肿瘤资讯

【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！

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100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！

问题：小细胞与腺癌的转化机制？小细胞转化患者治疗模式？

此病例共有1位入围选手点评：8-梁媛；病例提供作者为：13-宋正波。详情如下：

点评医生简介：8-梁媛

8-梁媛.png 点评内容分享：

一、表型转化机制：目前尚缺乏确凿证据，现有研究报道的可能机制如下。首先，肿瘤异质性，不同器官、不同时间段甚至同一器官可能存在不同的组织学形态和分子学特征。因此，单点检测是不足的，应该多部位、动态检测。其次，肿瘤干细胞EGFR-TKI耐药可能是一种克隆进化模式，原发腺癌中可以混杂少量SCLC成分，在经过多次治疗（克隆选择压力）和疾病发展过程中，肿瘤细胞发生遗传及表观遗传上的改变，SCLC转化成了优势克隆，这也意味着肿瘤分化程度进一步降低，侵袭性增强。本例病人耐药后小细胞肺癌成分仍保留耐药前腺癌的EGFR突变类型，提示这些小细胞肺癌是由肺腺癌转化而来的。另外，靶向治疗过程中II型肺泡上皮细胞的RB1及Tp53基因失活也可导致病理表型的改变。由于存在EGFR-TKI治疗有效的原发性小细胞肺癌，有学者提出NSCLC小细胞肺癌转化可能只是获得性耐药的一个伴随表现，而不是耐药的根本原因。并推测 EGFR 表达下降可能是耐药的原因，依据是转化而来的小细胞肺癌尽管保留了原有的EGFR 敏感突变，但EGFR蛋白表达水平下降，EGFR 扩增水平降低。

二、治疗对策：转化型小细胞肺癌可能存在尚未明确的、与原发小细胞肺癌不同的病理机制，需要后期大量研究去发现明确，所以治疗上也不应完全照搬原发小细胞肺癌的治疗。由于小细胞肺癌恶性程度高于腺癌，因此在出现小细胞肺癌转化后，优先选择针对小细胞肺癌的化疗方案，在小细胞肺癌得到控制后，治疗策略仍需兼顾腺癌。临床工作中能够预测或尽早发现小细胞肺癌转化，才能及时调整治疗策略，避免因小细胞肺癌发展迅速而错失治疗机会。目前对于EGFR-TKI耐药后SCLC转化的治疗尚未达成共识，结合现有研究报道建议：1、对于耐药后快速进展的SCLC患者，可以选择标准的SCLC化疗方案；2、耐药后缓慢进展的SCLC患者采用EGFR-TKI联合局部治疗；3、全身多处缓慢进展的SCLC患者，采用EGFR-TKI联合标准的SCLC化疗方案。本例患者应用EC方案化疗，获得了PR，并维持9个月的病情稳定，证明该方案有效。

三、另外，患者明确诊断T790M突变后，AZD9291治疗效果并不理想，是否与SCLC转化相关，是否合并其他机制，有待全基因检测等进一步检查。患者肾上腺转移瘤疗效上存在明显差异是否与肿瘤异质性相关？该患者耐药机制复杂，目前结果提示表型转化及T790M突变同时存在，也可能同时合并其他耐药机制导致疗效欠佳。另外，该例病人也提示我们对于晚期多处转移且异质性明显的病人，如何优化治疗模式获取最优疗效似乎是我们亟待解决的问题。对于此类病人，临床工作中多部位、动态的组织学结合分子生物学的检测不太现实，那么ctDNA检测是否更有指导意义？期待更多、更精确的研究和治疗信息来提供循证医学证据。

病例提供作者简介：13-宋正波

13-宋正波.png

病例提供作者自评：

佛说：万事万物皆有轮回。就好比一滴水，在大海里，蒸发到天空里，再落到大海，叫轮回。但是，落到大海里的一滴水，还是当初蒸发的那一滴吗？是或又不是。那一滴水蒸发后，它的无数水分子便四处扩散。这时落下的一滴水，可以是之前的那滴水的一个部分，也或者不是那滴水。而先前的一滴水，只存在于一刹那。一切都在须臾变化中变与不变。只是我们把一些东西看做不变，看做周而复始，这个叫轮回。

过去，我们一直固执的认为对于肺癌来讲，腺就是腺，鳞就是鳞，小细胞就是小细胞。而这个固有的观念早已经被打破，Sequist在2011年用37例肺癌靶向耐药后的故事告诉我们腺癌其实可以转化为小细胞，而且这一比例可以达到14%（inhibitors. SciTransl Med 3:75ra26,2011）。这个故事告诉我们病理类型是可以转换的。就像善与恶的转换一样。而转换过后，是否还有轮回？似乎我们的这个患者告诉我们腺癌可以转化为小细胞，小细胞同样可以轮回到腺癌。支撑这一结论的学者Lim 告诉我们，NOTCH信号通路的激活在这个过程中发挥了重要的作用（Nature.2017 ;545(7654):360-364）。而Lim的故事同样告诉我们，NOTCH同样是一把双刃剑，发挥抑癌还是促癌的作用，或许就在一念之间（cut-off值）。

对于恶的东西，我们总是想去驯服，我们总是喜欢善良永驻，希望邪恶远离。那么在更加恶的小细胞面前我们该如何处理？其实我们能够获取的证据非常有限。我们的病例告诉我们，采用原本是小细胞使用的方案对于患者的治疗疗效不错。其他能给我们提供证据的研究非常有限，一项6例患者汇总的研究也提示我们应该按照小细胞方案来处理（Sci Rep.2015;5:14447）。但是我们还需要更多的证据来证实。而我们的患者在小细胞肺癌治疗之后再次转化成了腺癌，这无疑提示我们我们所想的或许并非和真实的结果相同。癌这个东西总是在变与不变之间来回穿梭。而一个个体本身可能并不存在绝对的善或绝对的恶，就如肿瘤的异质性一样。

其实，我们讲轮回，我们希望世界都是善的，但是，其实在善转变成恶的过程中，早就有恶的种子。Lee 的一项研究表明，对于腺癌向小细胞转化的患者中，本身在转化前就存在了RB1基因和TP53基因的失活（J Clin Oncol. 2017 May 12: [Epub ahead of print]）。这种“恶的种子”的存在是否提示我们对于这种腺癌患者我们应该进行更加积极的再次活检或者提前干预呢？答案有待于进一步证实。

对于任何事物的认识，上升到一定高度都是哲学的范畴，肿瘤治疗或许也是如此。对于肿瘤的驯化，我们或许应该用发展的眼光去对待。所谓“道高一尺魔高一丈”，只有我们认清楚了肿瘤发展变化的“可恶面目”，我们在驾驭他们时才能游刃有余。

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参考文献

以上所有点评参考文献略。

梁媛 评：肺腺癌治疗后转化为小细胞肺癌的病例【35 under 35-病-068】

梁媛评：肺腺癌治疗后转化为小细胞肺癌的病例【35 under 35-病-068】