ER+乳腺癌患者中仅有部分患者对内分泌治疗敏感，在精准医疗背景下，如何区分治疗获益及耐药的患者，是一个亟待解决的问题。本文从生物标记物的角度进行了概述。
摘要
近70%乳腺癌患者的ER表达阳性因而需接受内分泌治疗。但很多ER+肿瘤对内分泌治疗原发或继发耐药，使患者在辅助内分泌治疗期间或结束后出现复发。近年来我们发现肿瘤细胞中基因表达改变及突变是导致内分泌耐药的原因。对病灶持续活检或液体活检动态监测肿瘤进展可了解肿瘤对治疗的反应，制定个体化治疗方案。本文总结了目前及未来用于预测内分泌治疗反应的生物标记物，探讨使用已批准药物及新药物改善预后的可能性。在术前或新辅助治疗中对病灶持续活检±液体活检以及对乳腺癌变化及异质性的深入理解可能会提高预测准确性。
背景
临床中仅有50%-70%ER+患者对新辅助内分泌治疗有效，而这部分患者中的疗效差异大，40-50%患者在辅助治疗阶段出现复发，意味着需要预测治疗反应性的生物标记物。本文探讨了现在与将来预测内分泌治疗反应的生物标记物以及联合内分泌治疗的新药物。对比治疗前及治疗中生物标记物的变化监测疗效可实现个体化内分泌治疗。
乳腺癌的靶向内分泌治疗
他莫昔芬是首个应用于临床中的选择性ER调节剂（SERM），目前仍广泛用于绝经前女性中。它拮抗乳腺和脑组织中的ER但对子宫和肝脏的ER是激动作用。芳香化酶抑制剂（AI）抑制外周及肿瘤中的芳香化酶减少雌激素生成，只对绝经后女性有效。选择性ER下调剂（SERD）氟维司群已被证明与阿那曲唑同等有效，且作为绝经后晚期ER+乳腺癌一线内分泌治疗时无进展时间更长。靶向内分泌治疗已存在超过30年，明显改善患者死亡率，但很多起始内分泌治疗有效的ER+乳腺癌患者在治疗过程中出现耐药导致复发。
针对内分泌治疗耐药的新方案
内分泌治疗耐药通常是ERα下游通路下调导致的，如PI3K/AKT/mTOR通路。未来治疗目标是通过多种内分泌药物或内分泌药物联合新药物恢复肿瘤对内分泌治疗的敏感性或避免耐药。但联合用药的毒副作用及成本增加尚待解决。另外是否所有病人均需要联合治疗目前仍不清楚。
ER信号通路与各种促进非配体依赖ER激活的生长因子通路交集。但目前临床研究并未显示内分泌治疗联合生长因子抑制剂如吉非替尼、贝伐单抗对绝经后ER+局部晚期或转移性乳腺癌患者带来额外获益。
已证实PI3K/AKT/mTOR通路的激活与内分泌治疗和曲妥珠单抗耐药相关。确诊时的PIK3CA突变情况可预测在辅助治疗或复发阶段从PI3K抑制剂可能获益的患者以及预测转移的发生。PI3K下游mTOR是更具有前景的药物靶点。已证明来曲唑联合mTOR抑制剂依维莫司在新辅助阶段的累计获益。磷酸-S6的显著下调仅见于依维莫司患者，因此可能是mTOR抑制剂治疗的预测因子。
细胞周期因子D1通过细胞周期因子依赖激酶CDK4/6重启细胞周期，是ER转录靶点。近期临床试验已显示CDK4/6抑制剂带来临床获益，ER状态是预测一线CDK4/6抑制剂获益的最有效标记物。
组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂panobinostat, vorinostat和 entinostat是治疗ER+乳腺癌的新药物。根据治疗前后的乳腺癌特异性HDAC酶的表达水平及靶蛋白的乙酰酶水平对患者分层。
老药新用
目前其他具有抗肿瘤活性潜能的药物如二甲双胍、他汀类药物正尝试用于ER+乳腺癌的预防和治疗中。二甲双胍的抗肿瘤活性机制目前不明确，可能是通过间接降低血浆胰岛素水平及抑制PI3K下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路实现的。血浆胰岛素、肿瘤胰岛素受体表达、p-Akt和Ki67均是二甲双胍治疗肿瘤敏感性的潜在生物标记物。
最近研究发现AI耐药细胞中胆固醇生物合成通路稳步上调。而流行病学数据显示确诊时伴有胆固醇生物合成通路高表达的ER+乳腺癌患者无复发生存率和无转移生存率均较低。这提示胆固醇生物合成通路在内分泌治疗反应中有预测作用。
抗骨重吸收制剂如双磷酸盐和地诺单抗已在转移性乳腺癌患者中进行临床研究。研究表明辅助双磷酸盐可降低绝经后患者骨转移灶的复发率，改善生存。骨质重吸收过程中释放的骨转化标记物如I胶原蛋白的羧基端肽可能预测骨转移复发风险及监测抗重吸收治疗效果。
目前内分泌治疗的预测性生物标记物
ER、PR和HER-2用于乳腺癌的分子分型及指导治疗。ESR1水平与治疗效果相关，原发灶中ESR1mRNA表达低下预示他莫昔芬疗效差。PR的出现及表达水平与AI治疗失败时间相关，提示其在AI治疗中的预测作用。HER-2表达提示需接受辅助内分泌治疗的患者预后不良，ER+HER2+患者较ER-HER2+患者抗HER-2治疗反应差。
多基因预测模型
利用个人基因组信息预测治疗获益是个体化治疗的根本目标。目前多基因预后模型如PAM50预测绝经后ER+乳腺癌患者10年的远处复发风险。OncotypeDX、MammaPrint、EndoPredictClin区分可从免化疗或延长内分泌治疗中获益的低复发风险ER+乳腺癌患者。尽管目前多基因模型可用于预测预后，但对内分泌治疗反应的预测效能尚未验证。
准确预测可能吗？
预后因素与预期病程相关，预测性生物标记物则反映对某种治疗的反应性及从该治疗获益的可能性。某些生物标记物既是预测因子也是预后因素，如ER表达情况和HER-2扩增。与传统临床试验相比新辅助治疗能较快发现预测性的生物标记物，如pCR与长期临床获益相关，但生存获益只见于三阴性乳腺癌及HER-2阳性并获得pCR的乳腺癌患者中。
此外，个体间差异性、瘤内异质性、分子水平上的异质性均是影响疗效和准确预测的因素。因此，在缺乏每个肿瘤自身特点衍生出来的生物标记物的情况下，准确预测是不可能的。
新辅助背景下预测内分泌治疗反应
通过治疗前及治疗过程中标本活检反映内分泌治疗效果，指导后续辅助内分泌治疗用药。POETIC试验中Ki67作为预测内分泌治疗反应的标记物。最近一项研究利用4基因标记物预测新辅助来曲唑治疗的反应性及预后。另外三个新辅助临床试验通过观察Ki67连续变化对比CDK4/6抑制剂+AI和AI单药的效果。另外还有研究检测转录水平差异评估新辅助氟维司群疗效。
内分泌治疗反应的长期监测
肿瘤活检可以在治疗前预估治疗反应性，但不能动态预测治疗反应或新出现的耐药，也不能反映肿瘤内部异质性，可重复性差。动态监测CTCs及ctDNA则可监测药物敏感性，指导个体化治疗。
循环肿瘤细胞（CTCs）
CTC计数是预后的独立预测因素也是化疗和内分泌治疗疗效的预测因子。CTCs分子分型可反映肿瘤异质性及治疗耐药性。但目前CTC捕获技术没实现标准化、CTC分离困难、不能检测间质恶性肿瘤CTCs等问题均限制了CTCs的临床使用。
循环肿瘤DNA
与CTC相比，ctNDA在预测转移性乳腺癌患者治疗反应中更敏感。在没有检测到CTCs的患者中可检测到ctDNA。CTCs反映的是肿瘤细胞在RNA、DNA和蛋白表达水平中的整体信息而ctDNA反映是基因水平及表观遗传学的变化。可通过动态监测ctDNA以及其甲基化水平发现突变指导治疗和监测治疗效果。
尽管CTCs和ctDNA在乳腺癌中的临床意义并未确立，但它们在指导个体化治疗中的地位已得到越来越多文献支持。
未来展望
我们应该根据每个患者肿瘤细胞不同阶段的突变情况及表达水平指导治疗方案，动态监测才能更准确发现获益人群。
结论
未来内分泌治疗效果预测工具将包含很多分子信息。我们建议联合新辅助阶段肿瘤活检及后续液体活检指导个体化用药，检测药物疗效持续性。
点评
利用CTC和ctDNA预测治疗反应是以后的方向，两者检测的标准化和稳定性有待进一步改善才能用于指导实践。
http://www.medscape.com/viewarticle/877996_2
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