编译作者：丁江华
当一个病人进入实验性前列腺癌治疗的临床试验阶段，提示该病人一般状况很差了，是因为肿瘤已扩散到该病人全身至少10余处不同部位，包括上肢与下肢骨髂、臀部、脊柱与肋骨。尽管他接受大剂量的止痛治疗，但是肿瘤带来的疼痛仍然使他不能安坐。化疗已不能控制他的肿瘤发展。然而，在接受临床试验治疗后的7年，该病人的肿瘤消失了，疼痛消失了，血液中PSA也恢复正常了。
Fred Saad是加拿大蒙特利尔大学前列腺癌的研究专家，是该项临床研究的负责人。他说：“我们很谨慎用“治愈”这个词。现在，我们已经能治愈一些晚期肿瘤如淋巴瘤、睾丸癌等。尽管有个别的成功，晚期前列腺癌仍然视为不可治愈性疾病。”
很多前列腺癌病人，由于肿瘤生长很慢以致他们没有症状，这些病人由于肿瘤位于前列腺内而有根治的希望。但是，一些病人的肿瘤扩散至全身包括骨髂，这类病人的一线治疗为抑制男性激素如睾酮的分泌，类似于化学阉割。然而，在1~2年内，肿瘤往往对这类治疗发生耐药。
直到20世纪早期，对于去势耐药的前列腺癌（CRPC）没有更好的治疗方法。2010年起开始出现新的CRPC的治疗策略。但是，这些策略最多只将这类病人的中位生存期增加了几个月而已。因此，研究者正在努力探讨前列腺癌耐药的发生机制，并寻找方法永久治愈这种疾病。
Saad的研究就是这样一种尝试。他负责一项II期临床研究治疗已接受含紫杉醇类药物方案化疗后发生进展的转移性CRPC患者。这项研究的关键是Clusterin蛋白。当细胞处于应激状态时Clusterin蛋白浓度明显增加，保护细胞免于化疗药物的损伤。研究者推测Clusterine蛋白在多种肿瘤细胞发生化疗耐药中起重要作用。Saad团队希望应用Clusterin抑制剂Custirsen药物能逆转CRPC耐药，重新恢复化疗敏感性。
惊人的疗效
这项临床研究的结果令人鼓舞。接受Custirsen联合多西他赛与泼尼松化疗的患者，在骨痛与PSA水平方面有显著的缓解。Saad的一个病人效果尤为明显。这个病人年龄为62岁，在参与这项临床试验时PSA由3周前的PSA为74ng/ml升高到115ng/ml。仅治疗2周，PSA即下降至70ng/ml，24周后PSA下降至0.03ng/ml。7年过去了，该病人的PSA仍然低于检测水平最低值。虽然这个特殊病人的经历并不能证明Custirsen可以根治前列腺癌，但是这个效果是令人满意的。
Custirsen是一种DAN碱基的反义核苷酸药物，与RNA结合后可关闭基因，但Custirsen背后的谜底仍不清楚。一项III期临床试验比较多西他赛/泼尼松化疗和（或）联合Custirsen治疗进展期前列腺癌，在联合组并未观察到生存期延长，相反的是单纯化疗组的生存期更长。另一项III期临床研究将Custirsen与泼尼松、Cabazitaxel联合治疗进展期前列腺癌，有望在2016年初启动。
Saad说：“对于进展期前列腺癌病人，选择治疗的关键是将那些患者的肿瘤中存在某种特殊的变异或改变并对某种治疗有效的患者识别出来。要做到这个，就要求我们需要弄清哪种机制在某种患者耐药中起作用，且找到方法检测它们。大型临床研究往往不能识别出那些对某种治疗有效的亚类患者，从而导致研究者会遗漏在这些患者中有效的药物。“真正有效的亚类患者却淹末在多数无效的患者海洋中。”
剪接变异体
前列腺癌对化学去势发生耐药的机制有好几种，其中特殊的机制之一的生物标记物已被发现，就是细胞内结合雄激素的受体蛋白。两种新的抗雄激素药物enzalutamide与abiraterone可延长进展期前列腺癌患者生存期达3年，最后这些药物几乎均发生继发耐药。然而，约20~40%的患者发生原发耐药，原因为用于翻译雄激素受体蛋白的信使RNA模板发生变化。
在合成雄激素受体蛋白过程中，受体基因的DNA片段转变为编码受体蛋白全部片段的RNA序列。其中不编码蛋白的RNA被剪切，剩余的RNA片段剪接到一起形成受体模板。此间，蛋白编码的RNA序列在剪接过程中偶尔也可丢失，从而形成不同的受体模板剪接变异体。在雄激素受体变异体7（AR-V7）形成中，受体丢失了它的配体结合区域即羧基末端，而这恰巧是正常情况下雄激素与受体结合的部位。由于没有相应的受体结合部位，抗雄激素药物无作用靶标，因此药物就无法产生疗效。然而，位于受体蛋白的另一端的结构区域，具有刺激细胞分裂的作用，却还在起作用。“在存在AR-V7的情况下，即使没有雄激素存在癌细胞依然可以发生分裂与增殖。”美国马里兰州巴尔的摩市的约翰霍普金斯西德尼基梅尔癌症中心的肿瘤学家Emmanuel Antonarakis如是说。
Antonarakis通过血液检测对有或无AR-V7的前列腺癌患者进行了比较，发现AR-V7阴性的前列腺癌患者对两种抗雄激素（enzalutamide与abiraterone）和含紫杉醇类药物化疗均有效。而AR-V7阳性者对两种抗雄激素无效，但对含紫杉醇类药物化疗有效。其中，紫杉醇类药物可干扰微管形成，从而阻止细胞分裂。随后，荷兰的鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的一项研究也发现：AR-V7并不能削弱新一代紫杉类药物卡巴他赛的药效。德国乌母大学医院的一项研究证实了AR-V7变异体与雄激素耐药的相关性。Antonarakis说：“如这些证据成立的话，AR-V7阳性的患者可以绕过抗雄激素治疗直接接受化疗，而AR-V7阴性者可选择上述两种方法。
很快，开始有研究针对AR-V7阳性的前列腺癌患者的治疗：如新药galeterone的III期研究已有三项，enzalutamide可阻止雄激素与其受体蛋白相结合，abirterone可干扰雄激素的产生。但是，galeterone也可降解雄激素受体本身，从而阻止细胞对其它两种药物的杀伤产生耐药。Antonarakis说：“galeterone是第一个在AR-V7阳性的前列腺癌患者中有效的抗雄激素药物。”至今，II期临床试验显示：在galeterone治疗的CRPC患者中，其PSA水平下降明显，而III期临床试验的初步结果有望在2016年底揭晓。
加拿大的温哥华Essa药业公司应用一种新药EPI-506来治疗耐药性前列腺癌，目前正准备I/II期临床试验。虽然多数抗雄激素药物作用于雄激素受体的结合末端部位，但EPI-506却作用于雄激素受体的另一端，干扰细胞DNA合成。通过阻断受体的这部分，EPI-506可终止肿瘤细胞的增殖特性。Antonarakis说：“如果雄激素受体末端不与DNA结合的话，它就不能开启这些基因，也就不能促进肿瘤细胞分裂、增殖与扩散。”
DNA修复
剪切变异体并非唯一促使前列腺癌细胞发生耐药的机制。当接受某种治疗时，与其他肿瘤一样前列腺癌细胞也会发生变异，诱使耐药以维持细胞生存与生长。而且，抗雄激素药物如enzalutamide与abiraterone也可无意启动雄激素正常抑制的促癌机制。正如德州大学MD安德森癌症中心的前列腺癌研究所的肿瘤学家Timothy Thompson所说：“这些药物启动了一种替代途径。”
实际上，抗雄激素药物可“激活”如c-MYB等原癌基因，启动促癌途径。事实上，抗雄激素药物如enzalutamide可刺激DNA损伤的修复机制，并不足以刺激正常细胞生成，但足以维持癌细胞增殖与扩散。
研究者正在寻找c-MYB途径中的特异性环节，以供新药或现有药物作为靶点。值得关注的是，一种称聚ADP核糖聚合酶（PRAP）的酶在DNA修复中起重要作用。通过抑制PARP功能，可中断DNA修复过程，使细胞更易遭受化疗药物的损伤。PARP抑制剂已在BRCA1与BRCA2基因突变的乳腺癌患者治疗中得到验证。2014年12月，美国FDA批准Olaparib作为第一个PARP抑制剂用于含BRCA突变的乳腺癌。
2015年4月，伦敦的癌症研究所与皇家马尔登NHS基金信托公司报告了Olaparib治疗转移性前列腺癌的II期临床试验结果。首席研究者Johann De Bono提到“一小部分患者对Olaparib效果异常的好，从影像学看肿瘤基本消失，其余患者PSA水平也下降一半以上。”所有这7个临床试验受试者中含BRCA2突变者对Olaparib均有一定程度的疗效。
这些发现打开了人类在攻克一个世纪前无有效方法的肿瘤时的多重途径之门。Saad说：“这些发现对于前列腺癌具有革命性意义，与其它肿瘤一样带来了很多新的方法。前列腺癌仍然是少数甚至唯一的接受单一治疗的实体肿瘤，将来我们要做的就是联合治疗。”
Antonarakis认为：“尽管实现绝大多数进展期前列腺癌患者生存期获得有效延长还需要很长时间，联合阻断雄激素受体与阻遏耐药机制可显著降低这些患者100%的致死率。我预测在未来的5~10年，我们很有希望能根治一小部分转移性去势耐药性前列腺癌患者。”
编译自： http://www.nature.com/nature/outlook/prostate-cancer/
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