整理：晨希
来源：肿瘤资讯
2017年1月15日，Best of SABCS 2017 China大会于在上海召开。此次大会上我们非常荣幸地邀请到美国加州大学旧金山分校（UCSF）综合癌症中心乳腺肿瘤科主任Hope Rugo教授为我们解读三阴性乳腺癌治疗及最佳芳香化酶抑制剂（AI）辅助治疗时长的研究进展。
采访人：周济春
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科 副主任医师
耶鲁大学与浙江大学联合培养肿瘤学博士，耶鲁大学博士后，剑桥大学附属阿登布鲁克医院访问学者，伦敦圣乔治大学附属医院访问学者
临床方面严格按照循证原则，擅长乳腺，甲状腺，胃肠道肿瘤等常见实体瘤的个体化精准治疗。包括乳腺良恶性肿瘤微创活检，保乳根治术，改良根治术，前哨淋巴结活检，各种乳房重建术，以及乳腺癌综合诊治，甲状腺良恶性疾病的微创治疗。基础研究方面主要围绕乳腺癌内分泌耐药机制及逆转策略，乳腺癌癌前病变开展转化医学研究。
浙江省卫生高层次人才培养对象（医坛新秀）（ 2020年），浙江大学郑树医学精英奖学金获得者（ 2019年），浙江大学医学院附属邵逸夫医院优青培育人才项目（ 2018年），首届中国临床肿瘤学会（CSCO）“35 under 35”青年潜力肿瘤医生称号获得者（ 2017年）。
主持和主参与国家自然科学基金课题5项，科技部支撑项目1项及浙江省自然基金项目多项。已发表SCI论文30余篇，包括PNAS, Nature Communications, Nucleic Acids Research，Journal of Hematology & Oncology, Oncogene, EMBO Molecular Medicine等国际知名杂志，被他人引用次数超1700次， H-Index 17 。
周济春：您是乳腺癌方面临床研究和转化研究的著名专家。在今年的圣安东尼奥大会上，您认为哪些三阴乳腺癌的研究进展最令您印象深刻？
Prof Rugo：本次大会有多个令人印象深刻的关于三阴乳腺。此次大会主要聚焦于预测治疗反应和耐药的生物标记物，以及对不同化疗药物反应等方面的研究上，并有了更进一步的认识。在此基础上，就在刚刚结束的中国Best of SABCS会议上，我们还结合一系列的数据作了阐述。
目前研究的最多的数据来自于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的研究。TILs是机体对肿瘤免疫反应的生物标记物。现在，我们已经在多种肿瘤中观察到这一现象，过去几年对于TILs在乳腺癌中的作用取得的长足进步。乳腺癌肿瘤内有多重浸润淋巴细胞（TILs），但目前数据看来似乎与淋巴细胞的种类无关。对于接受新辅助化疗的乳腺癌患者而言， TILs的存在往往预示患者更能从新辅助化疗中获益，同时具有较好的预后。
另一项关于在三阴性乳腺癌新辅助化疗的研究提示，TILs可以作为预测患者接受化疗的治疗效果和预后的指标，这对我们现有数据是一大补充。同时，HER2阳性的乳腺癌中肿瘤中也提示TILs有相似的作用。
在我看来，目前关于TILs的研究存在一些问题：首先，TILs往往存在于增殖系数比较高的肿瘤，此类肿瘤进展迅速、侵袭性很强。但如果没有TILs,我们就不知道该如何去判断。在这种情况下，我们可以关注循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs），当治疗后CTCs未出现明显下降时，往往提示患者预后较差，更改治疗方案，往往也不能获得很好效果。所以TILs让我们另辟蹊径，通过免疫激动剂增强免疫反应。其引人关注的药物为增强免疫反应的激动剂，针对不同的免疫抑制通路的免疫激动剂，这是目前研究比较活跃的领域，目前OX40、41BB抗体联合免疫检查点抑制剂的研究，观察是否可以将没有淋巴细胞浸润的肿瘤转变成对更具免疫原性的肿瘤，我认为这是非常有意思的领域。
此外，一项在英国开展的TNT试验相关研究，观察三阴性存在转移的晚期乳腺癌患者随机接受一线卡铂或者多西他赛，检测患者的BRCA突变状态、生殖系BRCA突变状况。早在2014的圣东安尼奥会议上研究报告显示，不同BRCA状态的患者对多西他赛的治疗反应率无差异。而卡铂似乎较多西他赛在BRCA野生型，即散发性三阴乳腺癌患者上更有效。在有生殖系BRCA1/2处突变的患者, BRCA1比BRCA2突变的患者对卡铂的反应要更显著一些，无进展生存期有差异的趋势。但由于该研究的检验效能限制尚不足以给出卡铂是否能改善PFS的确定答案。
另外，研究者应用Myriad公司用于检测BRCA1/ 2位点的试剂盒，即HRD试剂盒，检测同源性重组缺陷。利用该试剂盒检测TNT研究中入组的患者的HRD评分。研究者发现HRD评分可以预测BRCA生殖系突变，但是，在野生型BRCA人群中，不能预测何种治疗（卡铂 vs多西他赛）能使患者更多获益，这一结果相当令人失望。
本次大会上，研究者汇报了他们的进一步研究结果，即针对BRCA基因沉默，而BRCA沉默引起DNA碱基修复缺陷。由于甲基化是BRCA沉默常见机制，因此研究者关注BRCA基因的甲基化状态是否能影响患者对不同化疗方案的反应。研究发现甲基化仅发生在一小部分患者当中，且实际上在非BRCA突变的患者中，甲基化比率比预期低。虽然其对多西他赛的反应没有太大的影响，但是比对卡铂的反应稍好。因此总体而言BRCA的甲基化水平对疗效的影响不大。研究者进一步分析了BRCA的mRNA水平，结果提示：从小部分患者的数据来看，对卡铂vs多西他赛的反应没有什么显著差异。
因此研究者提出假说----看实际反应差异。因为一些新辅助化疗试验的长期结果显示，当加入铂类后，三阴乳腺癌的病理反应pCR可以得到改善。尽管目前尚无确切证据表明可以改变长期的临床结果。研究者提出假说：在初始普遍表现为BRCA基因沉默的散发型三阴性乳腺癌的患者，当发生耐药的乳腺癌细胞在转移等肿瘤进展过程中不断克隆增殖时，可以看到BRCA基因去甲基化，而使BRCA基因活化。实际上，我们在生殖系BRCA突变患者中观察到，对PARP抑制剂耐药的患者存在有BRCA基因活化。这个假说非常有趣。但目前除了我们知道增加铂类药物能使BRCA突变的患者获益外，这些研究结果并不能指导我们的临床实践。
目前正在进行的一些研究，比如来自哈佛Dana Farber肿瘤转化研究中心的研究，比较铂类药物对比以蒽环类药物为基础的标准治疗，同时分析HRD评分，甲基化，其他BRCA沉默机制与疗效的相关性。我们希望该研究将给出确切答案，是否这些指标能用于指导预测没有生殖系BRCA突变的三阴乳腺癌患者能否从不同的化疗方案中获益。当然目前，该结果仍然需要一段时间的等待。
周济春：2016年SABCS上，有一项关于三阴性乳腺癌化疗的tnAcity研究，显示白蛋白紫杉醇与铂类的组合优于吉西他滨与铂类的组合，对于这项研究您怎么看？
Prof Rugo：这项tnAcity研究为2期随机临床试验。试验设计的目的是比较白蛋白紫杉醇联合吉西他滨或卡铂与吉西他滨加卡铂作为女性转移性三阴乳腺癌一线治疗的安全性和有效性差异。
白蛋白紫杉醇联合吉西他滨或卡铂的3期试验是与吉西他滨加卡铂组比较PFS、OS、安全性和耐受性的差异。主要为了找到更佳的药物组合，我们应该以白蛋白紫杉醇还是吉西他滨作为化疗方案的基石？我们是否应该联合卡铂？因此该研究方案中白蛋白紫杉醇的治疗剂量高于我们平时的用量。白蛋白紫杉醇常规剂量从100 mg/m2提高到了125mg/m2。这一方案主要基于来自俄罗斯人群的随机2期临床试验，结果显示更大剂量组更有效。
另外的临床随机研究的数据表明,如果将白蛋白紫杉醇的剂量提高到150mg/m2时，患者将无法耐受其毒性反应，主要毒性包括神经毒性，也包括血液系统毒性。所以研究者将白蛋白紫杉醇与卡铂或吉西他滨联用的剂量定为125mg/m2。
白蛋白紫杉醇125mg/m2联合卡铂或者吉西他滨，与对照组吉西他滨联合卡铂组进行比较。来自西德研究组的新辅助化疗试验显示，以白蛋白紫杉醇联合卡铂组优于吉西他滨联合卡铂化疗组，且有显著的优势，白蛋白紫杉醇联合卡铂比吉西他滨联合化疗组有效率高将近1/3。对我来说，这个结果是从逻辑上看是显然正确的，因为吉西他滨单药组对三阴乳腺癌的有效率不高，反应率低。对多西他赛或卡铂没有耐药的患者，对白蛋白紫杉醇联合卡铂的联合化疗方案反应更好。
临床试验没有告诉我们，联合方案和单药序贯方案是否在长期临床结局方面存在差异。当然，对于对一些转移且肿瘤负荷大、临床需要达到快速反应的患者可能更适合联合方案。
当然我们还需要知道tnAcity试验是一个2期的临床试验，原计划继续进行3期试验，但研究决定终止进一步的研究。主要由于联合免疫检查点抑制剂方案和其他靶向药物的发展竞争情况，研究者认为从长远看单纯化疗药物的联合不足以满足此类患者治疗的需要。
但这个研究的结果进一步强调了联合化疗方案在那些对新辅助化疗反应差的患者中，我们可能会更倾向在紫杉类药物的基础上增加铂类药物作为联合方案，在AC方案化疗前或甚至在AC方案后（或其他蒽环类为基础的化疗方案），患者可能从这样的治疗方案得到更好反应率，最终获得更好的临床结局。
在此，再补充一点，白蛋白紫杉醇与铂类药物联合治疗的毒性较其他联合方案更小，这一结果令人兴奋。
周济春：2015年ASCO大会上，MA17R研究显示延长AI治疗至10年，其无进展生存期（PFS）优于AI治疗5年。但在2016年的圣安东尼奥会议上上多个研究结果给出了不尽相同的结果。鉴于这些研究对是否延长AI治疗时间的观点不同，您能否就此谈一下您的看法？
Prof Rugo：这是一个非常好的问题，对患者激素辅助治疗很重要。MA17R研究是一个“混乱”的研究，该研究纳入的患者来自MA17研究（5年他莫昔芬vs 5年AI）。在MA17R研究观察已经结束5年AI治疗后的患者能否从再用5年AI中获益。但该研究由于初始入组的患者数目偏小，所以又增加了一部分患者入组（既往已结束5年AI治疗，尽管这部分患者数目较少），再进行随机分组而后继续接受AI或不接受AI，因此两组之间存在较大异质性。结果表明，患者的无病生存期（DFS）获益小，主要的获益是对侧乳腺癌的发生率。我认为临床使用内分泌治疗的主要问题是如何平衡患者的生活质量和无法保证减少致命性情况，出现新的原发癌是可以治疗的。这些都是需要与治疗获益进行综合考虑的问题。从MA17R的数据来看，我认为不是每个患者都需要接受更长的AI治疗。
我们寄期望于2016年圣东安尼奥的数据将给我们带来很大的帮助，尽管目前还没有明确答案，可能在明后年会有一些数据展现。目前对我们有所帮助的是，从各试验收集的标本的基因组学结果，特别NSABP的研究在这方面做了非常好的工作。目前我们尚不能预测哪些患者能从延长治疗中获益。这些试验显示，无论是再接受2年、3年或5年治疗，亚组患者可从接受延长芳香化酶抑制剂的治疗中获益，但我们不知道这些获益者是谁。
综合分析几个试验的数据来看，这与患者具备的更高疾病风险有关。我们知道患者的疾病风险并不是完全取决于肿瘤的大小和淋巴结转移情况，往往肿瘤生物学特征在其中起到更大的作用。研究结果公布后，随之而来的问题是应确定哪些患者可以从AI耐药机制的研究中获益。患者延长AI内分泌治疗后，促进一部分患者内分泌耐药的加速出现，而其他患者可能减少复发的风险。因此，我认为在明确哪些患者需要接受延长的AI之前，我们需要先了解哪些患者需要基因组学检测结果。实际上本次大会上，有一项非常精彩的讲座是关于不同的基因检测的差异的。
一些基因检测在抉择是否延长内分泌治疗方面比其他检测更加有用，如乳腺癌指数（breast cancer index），Endopridict，PAM50等基因检测。我们现在已经知道我们不能单独仅仅依赖于基因检测或临床病理特征，只有将基因检测和临床病理特征联合综合考虑，才能进行结局预测风险，不仅对复发，对预测内分泌治疗是否获益也大有帮助。遗憾的是，虽然我们有一些患者延长了治疗，但没有收集组织样本。
另外一个问题是从诊断开始收集样本，再接受5年内分泌治疗后，患者体内肿瘤情况又很不一样。但我仍然认为基因组学检测还是很有帮助的。
在结果出来前，我们在基因组学上能做的是，通过比较基因组学结果评估接受过5年AI治疗患者的新复发风险。对有高风险（肿瘤较大，多个淋巴结转移）且能耐受内分泌治疗的患者，我会考虑给予延长辅助内分泌治疗，具体是延长2年？3年？还是5年?目前仍是未知数，有待进一步研究，同时需要跟患者深入讨论治疗获益和治疗风险。
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