整理：梁文华
来源：ThoracicSurgery
JCO上一篇题为“Impact of Examined Lymph Node Count on Precise Staging and Long-Term Survival of Resected Non–Small-Cell Lung Cancer: A Population Study of the US SEER Database and a Chinese Multi-Institutional Registry”的文章引起了业内不少的争论，现原文作者梁文华博士亲自详细解说肺癌淋巴结检取数目问题。
最近笔者所在团队在J Clin Oncol发表了一篇题为“Impact of Examined Lymph Node Count on Precise Staging and Long-Term Survival of Resected Non–Small-Cell Lung Cancer: A Population Study of the US SEER Database and a Chinese Multi-Institutional Registry”的文章【1】，引起了业内不少的争论。
由于原文篇幅有限，而且有一些思考也是写作期间没有考虑到的，笔者特地挑选了一些比较有意思的点作进一步的解释，希望这个结论不会被误读，也权作抛砖引玉，吸收更多的建议。
1. 每一个病人都至少检出16个淋巴结才合格吗？
有同行开玩笑，“你发了这个文章，以后很多病人都拿着病理结果告我们没有给他清干净”。病人可能误读，但咱们业内可要先站稳脚跟。首先，这是一个群体的分析，结论也是一个群体中的趋势，而不是针对某一个个体，因为总所周知，每个人实际具有或反应性产生的淋巴结的数目肯定千差万别，因此不可能强求医生从每个病人身上都能获得16个以上的淋巴结。
但总体人群而言，淋巴结数目的分布也基本符合正态，所以作为一个粗略的判断也未尝不可。比如说，如果这个病人已经找到16个以上的淋巴结，我们是比较有信心这个病人确实是采样比较彻底了，对于淋巴结阴性的病人，出现残留的阳性的淋巴结的概率已经非常低；但反过来，如果一个病人病理报告中显示的淋巴结数目少于16个，我们不能绝对地说淋巴结没有清彻底，因为很有可能这位病人确实只能找到这个数量的淋巴结。从群体的角度而言，检出低于16个的病人情况比较复杂，生存被拉低的一部分原因主要来自包含了一部分实际为N1甚至N2但因为检取较少而没有被发现的患者，也包含了一部分尽管没有检取彻底但确实没有转移的患者，更包含了一部分已经检取干净但确实找不到更多淋巴结的人。这里插个题外话，有专家认为病人本身淋巴结少是一种免疫反应不强的表现，这部分病人预后其实也差。也就是说，因为没有进行彻底的系统性淋巴结检取或已经接受了比较彻底的系统性淋巴结检取而最后还是低于16个，都可以认为是预后差的标志，统一起来也不冲突，贸然套用，也只是连累了那些确实没有淋巴结转移的病人。
2. 更好的打开方式？
除了上文中提到的作为一个粗略的判断标准以外，我们发展这个标准其实更希望成为胸外科医生对自身的一个标杆。很多时候，很多胸外科医生声称自己进行了系统性淋巴结采样，如何评价执行的质量呢？我们要有一个标杆，按引流区进行每一站的采样是其中一个，但很多时候一来不同分站之间的界限不是那么清晰，此外每站取一个淋巴结检查和彻底多取几个还是有差异的，所以这也可能解释了为什么我们用中国数据库分析站数与生存的时候没有发现明显的关联（数据没有在后期的文章中显示），因此我们确实需要更完整的评价信息，检取的淋巴结个数是非常重要的一点，这个在很多其他的肿瘤都是已经公认的现象甚至标准。如果某位医生确实是按照系统性淋巴结检取的规范进行手术，那么在样本量均衡了患者间差异的条件下，平均下来他一定是高于这个16个淋巴结这个值的，我们中心的传统是严格执行系统性淋巴结检取，统计了一下所有主刀医生每年的淋巴结检出平均数都在20个左右，年资稍低的大夫最低的均值也在16个以上。而据我所知，国内有不少中心都把检出淋巴结均数纳入手术质量考核的指标之一。
一些法国的学者做了一个非常好的研究【2】，我们在讨论中也引用了：他们收集了1000多例进行了彻底的纵隔和肺内淋巴结解剖的肺癌病人，发现淋巴结总数平均是17.4±7.3，和我们从两个数据库中看到的转折点非常接近。也可以这么理解，由于人群中实际具有的淋巴结总数均值就是17个左右，对大部分人来讲，达到这个数目这也说明基本采样彻底了。这也解释了我们在文章中分期迁移的分析中看到，两个数据库由于检出数目较多而发生分期调整的趋势在16个以后趋于平缓，此外在大多数研究系统性采样对比清扫的RCT中，淋巴结检出数目均值都在16、17个左右，再次支持淋巴结检取16个是完成了系统性淋巴结采样的标志之一。这些证据相互之间都是高度一致的。
另外引申一下，从这个角度而言，‘16个’不仅仅适用于‘N0’的病人，因为不管是否是N0，这个数目已经代表了所有存在淋巴结的一个均值，也应该适用于淋巴结已经被判为阳性的患者。当然，由于疾病分期的升高，不排除会有更多反应性的淋巴结增生而导致数目上升，但目前还是可以考虑使用的。另外提一下，对于淋巴结阳性的病人，淋巴结转移的负荷也很重要（阳性转移数），因此从预后判断的角度，LNR（阳性淋巴结比例）可能更合适。
3. ‘N1’比’N2’更重要
其实，对于纵隔淋巴结和肺门淋巴结，大部分外科医生都非常重视，NCCN指南都推荐明确要求了清扫的站。然而，对于肺内淋巴结（11-14组），一直是没有清晰的要求的，除了极个别大中心，绝大部分医院都不会报告11-14组的情况，有些可能会记录偶得的支气管旁淋巴结。在大家都重视纵隔肺门淋巴结的情况下，个数上带来的差异更多是来自肺内淋巴结的影响，还是法国那篇文章，他们得出的纵隔淋巴结的均数是10.7 ± 5.6，换言之，肺内大概是7个。由于肺内淋巴结没有被检查，很多实际已经发生了11-14组转移的患者被“漏”检了，尽管这些肺内淋巴结已经随切除的肺叶一并取走，并不会由于残留而影响生存，但由于分期的低估，会导致术后治疗不足（N1以上目前是推荐辅助化疗的），从统计来讲，会使不解剖肺内淋巴结的这个群体病人包含了一部分实际为N1的病人而显出生存较低。今年WCLC上，有个来自北京的团队展示了一项有趣的结果【3】，病理报告中没有显示13、14组淋巴结情况的，比有显示的病人“生存更差”，也是一样的道理。
解剖肺内淋巴结的工作，应该是外科医生还是病理科医生的责任呢？综合了不同专家的意见，可能还是外科医生来解剖比较合适。一来病理科接受来自全院的任务，而且要保证时效性，很难做到仔细解剖，另外一方面，外科医生对于肺解剖结构还是更熟悉一点。这就给了胸外科医生在淋巴结检取方面更高的要求，为了进一步提高治疗效果，希望外科医生能够不辞劳苦，正如我们国内一些顶尖中心的同行一样。
有外科医生问，在术中就要数数目吗？解释一下，这个结论是用来根据术后病理报告进行判断，评估一下整个淋巴结检出是否足够，而不是指导术中医生按着这个数目去做，既不代表必须检查满16个，也不代表到了16个就不用往下清了。外科医生要做的就是按照系统性检取的要求进行手术，包括上面提到的肺内淋巴结的检取。
4. 淋巴结碎片问题？
这个在文章的讨论中已经有提及。由于操作的难度本身，有时候淋巴结并非是完整取出，造成碎片化，这个会假性增加淋巴结的数目。由于这是回顾性数据，我们无法获知每例病人当时出现碎片的情况。但我们目前的观点是，首先是尽量保持淋巴结的完整取出，其次如果出现碎片，可以考虑和病理医生积极沟通准确记录，如果无法确定，我们建议只算完整的淋巴结数目。
5. 这个标准适用于所有情况吗？
由于篇幅有限没有展示的结果，不同病理、大小等的亚组根据16个划分都显示了生存差异，当然，差异的大小肯定是不一致的，比如说鳞癌，生存差异会更大的一点，这个可能和鳞癌容易合并淋巴结转移以及更倾向于原位复发有关，另外在以前的‘BAC’（回顾性数据库）的亚组中生存差异不那么明显，这个可能和里面包含了一部分AIS（原位腺癌）和MIA（微浸润腺癌）有关，因为这两种类型合并淋巴结转移的情况极少。笔者团队此前发过一篇文章【4】，总结了所有AIS/MIA发表文献中淋巴结转移的情况，总共800多例的病人仅仅有1例是有淋巴结转移，可见对于这部分患者是否还需要进行系统性的采样提出了挑战。其实对于AIS/MIA这种特殊的非浸润性癌，包括切除范围和淋巴结清扫策略都要调整，甚至有比较激进的观点认为明确AIS/MIA的可以大楔形切除已经足够，而淋巴结采样是否能够免去或者精简，笔者认为还需要进一步的探索。
另外这个数目只是一个总体的概念，针对一些细致的情况我们无法细分。比如不同肺叶是否一样的数目？暂时没有答案，这个也涉及到能否用各个肺叶特异的淋巴结采样取代统一的系统性采样（比如上肺叶是否需要检查下纵隔区的淋巴结），如果问我资不资糍，我是资糍的，而且也有不少的文献支持【5】。
6. 和ESMO口头汇报的结论不一致？
其实这个研究笔者在2014年的欧洲肿瘤学年会（ESMO）上已经做过一次Proffered Oral（重要口头汇报），是当年中国仅有的3个重要口头汇报之一。当时提出的结论是以14个为界，而现在文章推荐是16个。其实最大的差异在于，我们在ESMO汇报的时候用的分析方法沿用以往找生存差异最大的地方，因为中国的数据库基本符合正态分布，所以是可以的，但后续进一步纳入美国SEER数据库分析的时候，由于淋巴结数目分布偏态很明显（SEER数据库里的采样数绝大部分在6个以下；这个要为我们中国胸外科大夫的认真细致点赞），这个时候用人群生存差异的方法就会不准确，因此我们统一采用了单点对比拟合变化趋势曲线，寻找结构变化‘断点’的方法，这样不会受到人数分布的影响。因此非常有趣地，尽管由于操作习惯导致的中美之间的数目分布差异如此之大，但两者显示的变化趋势改变都在16个左右，相互印证了结论的可靠性。因此稍有差异，但内涵其实是一样的。
最后分享一个有意思的故事，笔者2015年去苏黎世大学的肺癌中心（中心主任是Lung Cancer杂志的主编R.A. Stahel）参加一个大（ke）师（pu）班的时候，其中一位美腻冻人的主讲Dr. Curioni在课上一再提及14年她在ESMO听到的关于评判淋巴结采样数的大会发言，然后ji动的笔者下课后就迫不及待地去和她“相认”了，大家都表示很惊讶，然后还拉着他们主任邀请我们投稿到Lung Cancer。其实正如笔者当时做这个研究的初衷，我们确实需要一个这样的判断标准。诚然，没有一个研究是完美的，尤其是回顾性的研究，我们所做的，是希望通过最广泛的数据库分析，给淋巴结采样数这个问题“盖棺定论”，然后继续往前走（比如更详尽的系统性采样的标准）。我们希望再次重点强调的就是如何正确看待和使用这个结论：数目不是重点，完整的系统性淋巴结检取才是！
参考文献：
1. Liang W, et al. J Clin Oncol 2016 Dec 28:JCO2016675140. [Epub ahead of print]. Impact of Examined Lymph Node Count on Precise Staging and Long-Term Survival of Resected Non-Small-Cell Lung Cancer: A Population Study of the US SEER Database and a Chinese Multi-Institutional Registry.
2. Riquet M, et al. Number of mediastinal lymph nodes in non-small cell lung cancer: a Gaussian curve, not a prognostic factor. Ann Thorac Surg 2014;98(1):224-31.
3. Wang X, et al. Omitting Intrapulmonary Lymph Node Retrieval May Affect the Oncological Outcome of pN0 Lung Cancer Patients: A Propensity Score Match Analysis WCLC 2016 OA07.02.
4. Jiang L, et al. Prognosis and status of lymph node involvement in patients with adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma-a systematic literature review and pooled-data analysis. J Thorac Dis 2015;7(11):2003-9.
5. 丁宁宁，等。T1期非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移规律及清扫方式研究进展。中国肺癌杂志2 0 1 6年6月第1 9卷第6期。
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