编译：王鑫
来源：肿瘤资讯
胃肠胰、前列腺等部位的 “类癌”已被高、中分化NET取代，但15版WHO肺部肿瘤分类中，肺NET仍沿用 “类癌”的命名。因治疗和基础研究进展缓慢，对肺NET特别是TC/AC关注度不高。由于缺乏循症医学证据和共识指南，分化良好的肺NET即TC/AC诊治面临诸多挑战。
流行病学
NET起源于全身神经内分泌细胞，最常见发病部位肺、小肠和直肠。肺NET共分4种亚型，占原发肺部肿瘤25%，其中小细胞肺癌（SCLC）占20%、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）占3%、典型类癌（TC）占2%、不典型类癌（AC）占＜1%。
在所有NET中，分化良好肺NET（TC/AC）占27%。TC/AC占原发肺部肿瘤1%~2%，TC发病率约为AC的9倍。与SCLC发病率下降不同，过去三十年美国TC/AC发病率从1973年0.3/10万增加到2004年1.35/10万，尽管发病率低，但每年增加6%。
临床病理特征
表1：肺神经内分肿瘤基本临床和病理特征
DIPNECH：弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生
约一半患者起初诊断为其他疾病，从出现症状到确诊肺NET时间超过2年，故常存在延误诊断。尽管TC/AC为高中分化，但可能出现淋巴结或远处转移，影响预后。TC发生转移概率5%~20%，而AC为30%~40%，常见转移部位为肝脏或骨。因此延误诊断会增加转移的机会，影响预后。
临床表现 多数肺NET诊断时无症状，或表现为非特异性呼吸道症状。分化良好肺NET以周围型为主占75%（位于叶支气管），中心型占10%（位于主支气管）。临床症状可反映肿瘤发生部位，中心型（主要为TC）表现为因肿块导致呼吸阻塞症状，如咳嗽、咳血、呼吸困难、胸痛、气促和肺炎；周围型（主要为AC）通常无症状。
超过90%肺NET是无功能的。功能性肺NET主要表现为类癌综合症和库欣综合征，如哮喘、皮肤潮红和腹泻与5-羟色胺释放有关。另外，5%~8%多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）出现支气管肺类癌。
病理分类及分级 TNM分期和病理分类是影响肺NET预后和治疗主要因素。15版WHO肺肿瘤病理分类，肺NET病理诊断要点为：细胞大小、细胞形态、生长方式、是否存在坏死。04版WHO病理分类将类癌与LCNEC和SCLC分开，而15版将TC、AC、LCNEC、SCLC统一归为肺NET。TC/AC与低分化LCNEC和SCLC关键2个区别为是否存在坏死、每2mm2肿瘤细胞有丝分裂数目。TC定义为肺类癌肿瘤≥0.5cm，每2mm^2肿瘤有丝分裂＜2个；AC定义为每2mm^2肿瘤有丝分裂个数为2~10个，存在点状坏死。15版WHO分类规定Ki67＞40%为低分化肺NET，而＜20%为类癌，但目前Ki67鉴别TC与AC作用还不明确。
部位不同，术语和分级标准不同。胃肠NET与肺NET有丝分裂数目的cut-ff值不同，Ki67是消化道NET重要分级标准，但在肺NET却被忽略。肺NET可分为1级（TC）、2级（AC）、3级（SCLC 和LCNEC），有助于指导治疗。1~2级肿瘤可以接受生长抑素治疗及其他治疗，而3级以化疗为主。尽管Ki67还不能用于肺NET分级，但为预后十分重要指标，在制定治疗方案时需要考虑进去。
WHO推荐免疫组化指标为CyA、Syn、CD56，但不能区分肺NET亚型。TTF-1也常用，但TC/AC多为阴性。在小标本或细胞学标本中诊断肺NET亚型常常困难，可能将TC或AC误诊为SCLC，影响治疗选择和预后判断。
分期
同其他肺癌一样，肺NET使用AJCC/IASLC的TNM分期标准，TNM分期是TC/AC预后因素。TC和AC可出现淋巴结和远处转移。AC恶性程度高于TC，AC与TC的淋巴结转移率分别为36%和9%，而远处转移率为26%和4%，虽然为低度恶性肿瘤，也需长期随访。因多数TC/AC最大径在3cm以下，T分期3、5、7cm的cut-off值对TC/AC价值不大。
诊断
缺乏指南共识，导致肺NET诊断困难。ENETS给予疑似TC/AC的详细诊断流程（图1）。
图1：ENETS疑似TC/AC诊断流程
局限性疾病治疗
手术切除是局限期TC/AC唯一治愈手段。TC术后随访5年和10年生存率＞90%，而AC5年生存率为70%，10年生存率为50%。肺NET辅助治疗方面，化疗加不加放疗数据不足。NCCN指南指出肺NET辅助治疗的作用不明确，而北美NET协会认为肺NET辅助放化疗缺乏证据支持。然而，在欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南建议淋巴结阳性的AC考虑辅助治疗，TC不推荐辅助治疗。
晚期或转移性疾病治疗
当原发灶和转移灶可完全切除时，可考虑手术。姑息性减瘤术可能有意义，但未获得广泛认可。低增值低肿瘤负荷无症状的晚期TC可定期影像学观察。
NET系统治疗药物包括：SSA（奥曲肽和兰瑞肽）、靶向治疗（依维莫司、舒尼替尼和贝伐珠单抗）、干扰素、化疗和肽受体放射性同位素治疗 （PRRT）。最新更新ENTES指南建议治疗见表2。
表2：ENTES关于肺TC/AC的治疗建议
目前尚无SSA治疗肺NET的临床研究，NCCN的NET和SCLC指南推荐奥曲肽或兰瑞肽用于有症状的类癌或奥曲肽扫描阳性患者。ENETS指南SSA对TC疗效与部位无关，对有症状肺NET推荐一线给予SSA。因70%TC/AC患者SSTR阳性，可考虑使用PRRT。
肺类癌化疗研究多为回顾性、小样本，因此没有标准化疗方案。NCCN的NET指南建议其他治疗失败后考虑化疗（没有优选方案）。NCCN SCLC指南，依托泊苷/顺铂（替莫唑胺为基础）推荐用于TC/AC的治疗，对于晚期AC依托泊苷/顺铂作为优先一线治疗方案。对于Ki67＞15%、疾病进展快、SSTR阴性的肺NET，替莫唑胺单药表现出一定疗效。有研究提示卡培他滨联合替莫唑胺对肺NET疗效尚满意。
RADIANT-4为随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，纳入302例肺或胃肠道晚期NET，
评估依维莫司对比安慰剂的有效性和安全性。依维莫司将中位PFS由3.9个月显著延长至11个月，进展或死亡风险降低52%，OS也有延长趋势。RADIANT-4研究肺NET亚组（n=90）数据与总体获益一致，中位PFS分别为9.2个月对比3.6个月，疾病进展或死亡风险下降50%。ENETS指南推荐依维莫司用于晚期肺NET一线治疗。依维莫司是目前唯一被批准用于晚期TC/AC药物。
正在进行临床试验
介绍重要的几项研究，比较依维莫司、帕瑞肽及两者联合治疗分化良好的肺或甲状腺NET的随机、开放、3臂的Ⅱ期LUNA研究。开放、扩展评价依维莫司治疗晚期肺或胃肠道NET的安全性和生活质量的Ⅳ期研究。随机、双盲、安慰剂对照的SPINET研究，评价兰瑞肽治疗分化良好、转移性SSRT阳性的TC/AC，这是第一个评价SSA在TC/AC疗效的研究。
结论
肺NET，特别是TC/AC，诊断、分类、治疗存在很多争论。TC/AC常延迟诊断，或误诊为其他类型的肺NET，如SCLC，导致疾病进展，或者过度治疗毒性增加生活质量降低。
目前晚期TC/AC缺乏有效可行方案，依维莫司为唯一被批准的药物。需要加强对这类少见类型肺癌的意识，开展多学科协作，解决肺NET分类、诊断和治疗的问题。
【参考文献】
Neuroendocrine Tumors of the Lung: Current Challenges and Advances in the Diagnosis and Management of Well-Differentiated Disease. J Thorac Oncol. 2016 Nov 23.
苏公网安备 32059002004080号
