点评
基线和治疗后的患者和临床特征与达拉非尼加曲美替尼治疗后的结局相关，在部分亚组患者中，靶向治疗可以获得持续获益
引言
约40%的晚期黑色素瘤患者的肿瘤中有BRAF 突变，导致促分裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK）的活化。在三项随机临床试验中，针对BRAF突变和MEK蛋白的达拉非尼联合曲美替尼的双重MAPK途径抑制治疗，比BRAF单药抑制剂可以提高BRAFV600E突变或BRAFV600K突变的晚期黑色素瘤的反应率、无进展生存和总生存。这三项试验分别是，BRAF抑制剂初治治疗作为一线的2期试验（BRF113220，仅C部分）、两项3期试验（COMBI-d和COMBI-v）。对于达拉非尼加曲美替尼联合治疗，BRF113220的总反应率（完全缓解加部分缓解）为41/54例（76%，95%CI缺），COMBI –d的为144/210(69%,62-75)和COMBI-v的231/351 (66%,60-71)。（总反应分别为为8[15%]、33[16%]和59[17%]），中位无进展生存为9.4月（95%CI 8.6-16.6）,11月（8.0-13.9）和12.6月（10.7-15.5），中位总生存分别为25.0月(95% CI 17・5–36・5)、25.1月（19.2月-未达到）和25.6月（22.6-未达到）。相似的，BRAF抑制剂威罗菲尼（vemurafenib）联合MEK抑制剂cobimetinib对BRAF突变活化的黑色素瘤有很强的活性。
同时免疫检查点抑制剂，针对PD-1和CTLA-4的靶向治疗无论是在统计学还是临床上，均显著改善了未经分子学筛查的晚期黑色素瘤的总生存。现有的数据支持这样的观点，这些治疗可以令有BRAF突变活化的黑色素瘤患者得到临床获益。然而，在没有前瞻性研究直接比较这些治疗与MAPK的情况下，如何说对BRAF突变的黑色素瘤患者，选择一种治疗，而不是另一种，仍然缺乏依据。
这三项试验中患者人群和结果的均质性有助于提高我们对这种治疗令患者长期获益相关因素的认识，意义在于：1 有助于临床医生对有BRAF突变的患者，作出治疗选择（如BRAF和MEK抑制剂联合治疗，抗PD-1和抗CTLA-4）；2 对晚期黑色素瘤不同药物治疗的结局比较提供基础；筛选出作进一步转化研究的特定患者群。对这项包括批准剂量达拉非尼加曲美替尼治疗的随机研究的回顾性数据分析中，我们对三项试验的基线和治疗中的因素进行汇总，总结与长期反应和生存相关的特点；发现哪些与临床结局相关的独立因素最能预测反应时间延长和生存改善。最后我们分析接受达拉非尼和曲美替尼治疗的患者进展类型和进展后的生存。
方法
研究设计和受试者
在三项随机研究中有BRAFV600E突变或BRAFV600K突变、接受达拉非尼和曲美替尼意向治疗的转移性黑色素瘤人群均纳入分析。
所有患者均服用相同剂量的达拉非尼150mg,每日两次+曲美替尼2mg ,每日一次。BRF113220 (C部分)是开放的2期随机研究，入选时间为2010年3月26日至2011年7月7日，旨在比较达拉非尼和曲美替尼联合治疗和单药达拉非尼150mg,每日一次的差异；COMBI-d为双盲、随机3期研究，比较达拉非尼加曲美替尼联合治疗与达拉非尼150mg,每日两次加安慰剂的差异，入选时间为2012年5月4日至2012年11月30日；COMBI-v为开放性、3期随机研究，比较达拉非尼加曲美替尼与威罗非尼单药960mg,一日两次的差异，入组时间为2012年6月4日至2013年10月7日。
所有患者接受达拉非尼加曲美替尼治疗，直至疾病进展、死亡、出现无法接受毒性或退组。ECOG PS体能评分为0或1，之前均接受辅助性全身治疗，随机入组前，ipilimumab 结束治疗至少在8周以上。未治疗的颅脑转移患者不能入组。随访时间起点来自原文报道的时间，BRF113220, C 部分、COMBI-d和 COMBI-v三项研究的终点分别为2015年1月15日、2015年1月12日和2015年3月13日。
结果
三项研究中，有617例随机研究患者纳入分析，具体为BRF113220 (C部分; n=54)、COMBI-d (n=211)和COMBI-v (n=352)，中位随访时间为20.0月（范围0-48月，IQR 10.1-24.8）；三项研究中位随访时间分别为24.4月(IQR 13.4–43.5)、19.7月(10.0–26.0) 和19.8月(9.5–23.9)。三组间经K-M曲线评估的总生存和基线特征类似。617例汇总人群中，进展事件396（如，疾病进展或死亡：BRF113220中有42、COMBI-d中有139、COMBI-v中有215），中位无进展生存为11.1月(95% CI 9.7–12.9)，1年和2年无进展生存率分别为48%(44–52)和30%(26–34)。617例中有290例死亡（BRF113220中有36例、COMBI-d中有99例、COMBI-v中有155例）中位总生存为25.6月(95% CI 23.1–34.3)，1年总生存率为74%（71-78）,2年的总生存率为53%（49-57）.617例中有416例经RECIST评价为有反应(100 [16%] 为完全缓解，316 [51%] 为部分缓解，150(24%) 稳定，35(6%)进展)。
与LDH水平为正常上限（ULN）至少2倍的患者相比，LDH正常和LDH处于ULN一倍至两倍的患者经单因素分析，无进展生存和总生存得到改善。多因素分析显示出LDH和无进展生存（PFS）和总生存（OS）呈强相关。单因素和多因素分析得出的其他与PFS和OS显著相关的因素有ECOG PS、有转移的器官数和性别。
与PFS或OS无相关的因素有BRAF突变状态、既往辅助免疫治疗和既往ipilimumab 治疗。
回归树分析（regression tree analysis）从4个预后组中筛选出能最佳预测无进展生存的基线因素，4个组分别为：LDH正常、少于三个转移器官组；LDH正常、至少三个转移器官；LDH为1倍ULN以上、小于2倍ULN组；LDH为至少两倍ULN以上组。相似的，回归树分析法分析有基线因素的5个预后组：LDH正常、少于3个转移器官组；LDH正常、至少3个转移器官组；LDH处于至少1倍ULN至小于ULN两倍，ECOG PS 为0分组；LDH处于至少1倍ULN至小于ULN两倍，ECOG PS至少1分组；LDH至少2倍ULN以上组。LDH正常且少于三个转移器官组（n=237）1年的无进展生存 (68% [95% CI 62–74]) 和总生存(90% [87–94])最长，2年无进展生存(46% [40–54])和总生存(75% [70–81])最长，而LDH为ULN至少2倍以上的患者(n=70)1年无进展生存(8% [3–19])和总生存(40% [29–55])，及2年无进展生存(2% [0–13])和总生存(7% [3–19])最短。虽然M分期是解释单因素和多因素分析模型中变异的显著因素，我们发现M分期不如它的组成因素的预测或者预后和转移的器官数价值大（如LDH值）。
患者在治疗开始不久后有反应，也都有足够随访时间达到完全缓解，可以对根据最佳反应分层的亚组，分析时间-事件（time-to-event）结局。617例中有396例至数据截止时进展或死亡。100例达到CR的患者中有33例经历了进展（中位无进展生存为38.0月[95% CI 31.6–NE]）;2年无进展生存为68%[95% CI 59–79])。316例部分缓解中有217例进展，（12.6月，[11.1–14.7]）;150例稳定患者中有110例进展(4.6 月[3.8–5.6]);35例进展期的患者中有33例有进展事件（1.8月[1.8–1.9]）。完全缓解者中有15例死亡（中位总生存未达到；2年的总生存88% [82–95]）；PR患者中有149例死亡(26.7 月 [95% CI 23.7–37.0月])；SD患者中有91例死亡（12.5月 [10.6–17.0])）进展的患者中有27例死亡(6.8月 [6.3–16.8])
通过回归树分析，基线目标病灶径线总和是CR最强的预测指标（34%）。预测PFS和OS的指标也能影响治疗总反应。PFS和OS的最佳预后组（LDH正常和少于3个转移器官组：总反应为185 [78%, 237例的95% CI 73–83])，总反应的比例也是最高的，在其他的161例LDH正常、至少有3个转移部位的的预后欠佳组，总反应为109(68%,60–75)；93例LDH为至少1倍ULN、小于2倍ULN、ECOG PS 0组为60 (65%, 55–74);56例LDH在至少1倍ULN至小于2倍ULN、ECOG PS为1分组，有27例(48%, 35–61)有反应; 70例LDH至少2倍ULN以上组，有35例（50%,40–60）有反应。
分析有LDH值患者的原始数据（n=613,数据缺失有4例），正常LDH水平的患者(397例中有294例 [74%,95% CI 70–78])比LDH为1倍ULN至小于2倍ULN(147例中有87例， [59%, 51–67])的患者和至少2倍ULN以上的患者(69例中有35例 [51%,39–63])，总体反应率更高。LDH正常的组(91 [23%, 95% CI 19–27])比上述两组(9例 [6%, 2–10]和0)，更多达到完全缓解；各组间达到部分缓解的比例相似(203 [51%,46–56] vs 78 [53%, 45–61] vs 35 [51%, 39–63])。
接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗后进展（死亡排除在外）的患者按进展类型分为4组。基线病灶进展的患者(n=182)分为两组：仅基线病灶进展(n=114)和合并新病灶（n=68）。仅出现新病灶(n=194)的患者两组：仅有新的非中枢病灶(n=91) 和有中枢病灶（如中枢、脊髓、脑或脑膜；n=103）。不同进展部位亚组间，进展后的生存有差异。仅基线病灶进展和仅新出现非中枢部位进展的患者(379例中有205例 [54%]，中位 10.0 月 [95% CI 7.9–12.0])比新出现中枢或同时有基线和新病灶的患者，进展后的生存要长(171 [45%],中位4.0月 [3.5–4.9])。线临床因素中，没有一个与中枢进展有关。379例进展的患者中，33例(9%)接下来接受抗PD-1 (nivolumab或pembrolizumab)治疗，没有一个接受抗PD-L1治疗。
分析基线和治疗中的因素，4个进展时与临床特征有关的预后因素可很好预测进展后的生存，而基线因素包括基线LDH则没有预测意义。基线LDH至少2倍ULN以上的患者，进展时LDH小于基线水平。对进展后生存有预测意义的组为基线病灶进展或新出现非中枢病灶（进展时病灶径线小于42mm, 379例中有119 [31%] ）；基线病灶或新的非中枢病灶，进展时病灶径线42mm或以上(89 [23%])；进展时出现新的中枢病灶或新的和基线病灶，进展时ECOG PS为0分(112 [30%])；出现新的中枢或新的和基线病灶，进展时ECOG PS 1分或更高(59 [16%])。进展时LDH和ECOG PS对进展后的生存没有预测价值。
讨论
这个对3项达拉非尼加曲美替尼的随机研究进行的荟萃分析，据我们所知，是目前对BRAFV600E突变或BRAFV600K突变黑色素瘤接受BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗最大规模的数据分析。2年的OS为53%，2年的PFS为30%，这与既往报道的个案研究一致。
预后最佳组，LDH正常和基线少于3个转移部位的组2年OS为75%，PFS为46%。达到CR的2年OS为88%、2年PFS为68%。 34%基线病灶径线之和小于58mm和转移少于3个器官的患者有完全反应。与之相反，2%的径线和在58mm以上和LDH升高(≥1倍ULN)的患者达到完全反应；长期生存仍然差，LDH至少2倍ULN组，2年OS为7%，2年PFS为2% 。
与既往靶向和免疫治疗黑色素瘤的研究发现一致，LDH升高的患者治疗需求未满足，LDH升高的患者比LDH正常的患者2年PFS和OS更低。LDH升高的患者总体完全反应高提示可以获得短期的临床获益。LDH水平是否可以作为疾病进展简单的标志物或是肿瘤生长或治疗反应的直接原因，还不清楚。我们的研究发现基线LDH高的患者，达拉非尼加曲美替尼治疗可以降低（包括进展时）LDH水平,这对用药顺序或联合免疫治疗有提示意义，而免疫治疗对LDH高的患者的反应比正常LDH的患者要显著低。这些结果显示达拉非尼加曲美替尼治疗的短期获益和快速耐药并不一致，而与疾病进展时相关的基线因素有关。有良好预后特征的患者更多达到持续PFS和OS（如LDH正常、基线少于3个转移器官）
达拉非尼加曲美替尼治疗达到完全反应的患者生存结局较好，2/3的患者在数据截止时仍然为无进展。基线病灶径线和是完全反应的最佳预测指标，结合这些数据，更早诊断4期黑色素瘤和诊断手段（如生化指标）有利于提高治疗反应。
回顾性荟萃研究分析616例接受pembrolizumab免疫治疗的资料表明基线LDH水平升高和M1c期临床提示生存差，外周血淋巴和嗜酸性粒细胞计数的分析也对预后有提示意义。研究间不同变量不能直接比较，我们的研究提示LDH正常、少于3个转移部位的患者，经达拉非尼加曲美替尼治疗，1年OS为90%；LDH正常、至少3个转移器官者，1年OS为76%。预后最差的为基线LDH至少2倍ULN以上的患者。要注意的是BRAFV600在最大的免疫治疗试验中的比例只有35%，因为BRAF 突变在IV期黑色素瘤中，达拉非尼和曲美替尼诞生前，与总生存差相关，两项既往研究发现NRAS突变与免疫治疗改善生存有关。有研究比较BRAF突变和BRAF野生型的转移黑色素瘤，突变的中位反应时间更短（11.1月vs14.8月）
达拉非尼和曲美替尼治疗后的进展类型和进展后的生存有异质性。基线病灶进展或新出非中枢病灶进展（进展后中位生存为10.0月）vs新出CNS病灶或同时合并基线和新病灶进展（4月）比较，进展后生存有很大差异。意味着达拉非尼加曲美替尼治疗后出现进展后，并不会很快恶化和死亡；379例进展的患者中只有59例（16%）进展后生存最差。中枢CNS作为进展的初始部位的患者生存差。
结语
我们的研究为评价晚期黑色素瘤治疗进展提供了基础，有助于患者之间存在异质性。我们还亚组患者在达拉非尼和曲美替尼联合治疗后，疾病得到长期控制，接受这种联合治疗的患者，快速耐药不是必然发生的。本研究的结果与将来其他黑色素瘤治疗的研究需要比较，以评价与生存延长、反应增加相关的因素也能适用于接受其他治疗的患者。本研究可能为有关治疗耐药后机制的转化研究进一步深入探索，提供基础。
文献来源：
www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30578-2/fulltext
苏公网安备 32059002004080号
