肿瘤资讯：请您介绍一下三氧化二砷治疗APL的临床应用的研发历程？
三氧化二砷发现：来自民间
马军：大家知道三氧化二砷是我们国家自主发明的在世界上也是首创的治疗急性早幼粒细胞白血病（APL，M3型白血病）的特效药物。它的临床使用历史已经有了将近45年，实际上早在李时珍的《本草纲目》里就提到了三氧化二砷的应用，《本草纲目》里的砒石的主要成分就是砷剂，当时主要治疗各种化脓性疾病和结核性疾病。
1971年哈尔滨医科大学的韩太云药师发现林甸农村的一位赤脚医生用砒石的提取物在民间治疗各种肿瘤，当时是作为外用药物来使用的。韩太云药师非常聪明，在71年3月做了有效成分的提取，主要成分就是三氧化二砷，并把它命名为“713”。“713”注射液除了含三氧化二砷，当时里面还含有汞和其他元素，当时也叫“癌灵1号”，因为它可以治疗肝癌等多种癌症，70年代初我们国家没有太多的抗癌药物，三氧化二砷被用来治疗各种癌症。
72年发表的第一篇文章指出，它对白血病，特别是某种出血性白血病可能最有效，也就是我们现在所说的急性早幼粒细胞白血病。这时候由于哈尔滨医科大学第一医院中西结合科的张亭栋教授，金镇敬教授，徐敬肃教授和孙鸿德教授等这些老一辈的中西医结合学者，开始把它应用于白血病治疗，主要应用于急性早幼粒细胞白血病，有效率非常高，有近78%的（患者）完全缓解，而且可以长期生存。
我1973年就开始用三氧化二砷，我们73年治疗的第一个病人到现在已经43年了，依然存活，而且没有影响他的寿命。所以三氧化二砷的发现是我们国家一大贡献，我们国家在诱导凋亡治疗急性早幼粒细胞白血病中有2个重大的贡献：一个是王振义教授发明的反式维甲酸，一个就是黑龙江省的哈尔滨小组的三氧化二砷，这两个是治愈急性早幼粒细胞白血病最主要的药物。
三氧化二砷的作用机理：诱导凋亡
80年代末90年代初，科学家发现细胞的诱导凋亡。我们认为三氧化二砷有抗凋亡的作用，三氧化二砷治疗APL肿瘤细胞到中幼粒阶段就没有了，它和反式维甲酸不同，全反式维甲酸是肿瘤细胞分化分化到分叶核就没有了。现在来看，三氧化二砷的作用机理就是抗凋亡。所以它是一个抗凋亡的药物，在高浓度的时候，三氧化二砷还有诱导分化的作用（低浓度有凋亡作用），所以它有双向作用。
为什么三氧化二砷能治愈急性早幼粒细胞白血病呢？因为三氧化二砷有针对APL的治病基因PML的作用。在PML基因的致病蛋白上，它专门有一个特殊的基础蛋白，这种蛋白是Marker，专门是致病的原因，M3致病的蛋白，所以三氧化二砷正好作用于该蛋白质，蛋白的活性被下调，当下调到0的时候，疾病就不复发了，所以用三氧化二砷治疗的病人复发率只有15%左右。所以到现在为止，靶向治疗中最成功的治疗药物就是三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病，因为它有明确的靶点，而且对复发的病仍然和初治的一样，仍然可以获得90%以上的完全缓解，治愈率也得到85%。
哈尔滨小组发明这个方法，接着上海瑞金医院又把维甲酸和三氧化二砷联合在一起使用，就是“双诱导”。现在我们很多的医院都采用双诱导治疗，包括美国欧洲都已经认定哈尔滨的方案和瑞金医院的方案是金标准方案，而且都重复中国的“双诱导方案”的结果。所以对低危的病人我们可以采用非化疗而单用“双诱导”，但用三氧化二砷做巩固治疗完全可以获得90%以上的无病生存或者治愈。对复发的病人它仍然很有效，可以达到85%的缓解率，所以它的出现是个靶向治疗肿瘤的最重要的突破，所以我们王振义院士，陈竺院士，陈赛娟院士，张亭栋教授，还有等等一些教授获得了国际很多大奖。我们不能忘记三氧化二砷这个药物的发现者：韩太云药师，是他提炼出了三氧化二砷，并做成了注射液；同时也要感谢病人，没有病人的应用也不知道它的疗效，病人也是我们的老师。
三氧化二砷发现到应用至今已经有将近45年的历史，已经治愈了将近10万多例的急性早幼粒细胞白血病。
三氧化二砷走向世界：造福全球
在全球，我们将三氧化二砷送给巴西、委内瑞拉、非洲等国，他们用的就是我们的三氧化二砷来治疗他们的APL病人。三氧化二砷对世界的贡献是巨大的，也是中国第一个走向世界的可以治愈恶性肿瘤药物的典范。每次到国际血液学会年会上，最让我们感到自豪的就是我们中国的2个药物：全反式维甲酸和三氧化二砷。
三氧化二砷进入国外是在90年代初，我们几个中国教授因为看到美国的APL的病人，并赠送给美国三氧化二砷。美国的医生就用于12例复发难治的12例的复发难治APL，这12例全部缓解了，非常了不起。90年代初《新英格兰杂志》就登出“神奇的砒霜”，也就是“神奇的三氧化二砷”这篇文章，后来三氧化二砷的研究结果在Nature、在Blood，在JCO、在《新英格兰杂志》都有刊登，轰动了世界。
到现在为止，三氧化二砷治疗APL已经成了一个主流，非化疗方案对于低危（患者）的完全可以让它治愈。
三氧化二砷的副反应：可控不可怕
但是三氧化二砷也有不良之处，因为静脉注射，有肝脏和肾脏的损伤，尤其肝功能损伤有一定的副作用，而且还有色素沉着等。但是三氧化二砷没有长期致癌作用，现在我们统计了8000度例用三氧化二砷的APL病人，没有发现用三氧化二砷的病人在二次癌症的发生几率要高于其他群组的人，所以说它致癌的作用不一定大。
原先美国和欧洲最可怕的三氧化二砷，大家知道拿破仑，很多我们皇帝用它来做美容，或者慢性毒药。但是在我们中国用了这么多年，用了现在10万人次病人以上，我们没有发现二次癌症发生率要高，但是肝功能损伤、心电的改变，老年人肾功能改变需要注意。
三氧化二砷的未来：前景广阔
三氧化二砷现在中国批准的是2个适应症，一个急性早幼粒细胞白血病，后来秦叔逵和我作为PI，又做了原发性肝癌的临床研究，显示出三氧化二砷对肝癌也有效。尽管肝癌的新药越来越多，包括PD-1，PD-L1，包括靶向治疗、单克隆抗体、还有小分子抑制剂等等，但是三氧化二砷在肝癌患者的治疗，尤其是在局部TACE治疗联合全身使用疗效明确，可明显提高患者生存率，也发现确实对肝癌的胸腹水，以及肝癌的症状有改善（作用）。
另外它在多发性骨髓瘤，大剂量的药物可以对多发性骨髓瘤晚期的病人可以获得pr（*注：部分缓解）或症状的改善，而且对老年的MDS没有办法治疗的用三氧化二砷仍然可以获得一个很好的疗效，30%到40%的完全缓解，但能不能治愈，我们现在还缺这方面的研究。
另外在淋巴瘤方面，非霍金淋巴瘤方面它也起到一定的作用，所以我们在开会过程中除了急性早幼粒细胞白血病和肝癌适应症以外，在MDS，多发性骨髓瘤，非霍金淋巴瘤还有一些其他少见的血液病上，三氧化二砷可能也起到一定的作用，因为它是凋亡诱导分化的一个药物，它可能在很多肿瘤上都有作用，所以希望我们中国在APL的基础上再做其他的肿瘤的研究，希望我们能做出更多的成绩。三氧化二砷就是一个临床到基础，基础再反到临床最好的临床转化研究的典范，临床医生应用到病人，基础科学家发现作用机理，再回到临床来提高疗效，这是临床转化研究的典范。三氧化二砷生命力仍然还很强，还会在很多疾病上做出它的贡献，也祝愿三氧化二砷在其他疾病上和APL一样获得成功。
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