编译：Riesling
来源：肿瘤资讯
TNBC的准确定义、组织学分类和分子分型
TNBC是指基于免疫组化染色ER、PR和HER-2表达均为阴性的乳腺癌。TNBC是一组在形态学上具有高度异质性的肿瘤，以浸润性导管癌为主，还包括一些特殊的组织学亚型，如化生性癌、髓样癌、分泌型癌、腺样囊性癌等。虽然从免疫表型上这些肿瘤均为TNBC，但是形态学及预后确有着非常大的差别。TNBC的组织学分类和比例总结如下表。
表1. TNBC的组织学分类
2011年，Lehmann等对587例TNBC的21组基因表达谱数据进行聚类分析，发现TNBC可进一步分为以下6个亚型：基底样型1（BL1）、基底样型2（BL2）、间充质型（M）、间充质干细胞型（MSL）、免疫调节型（IM）和雄激素受体阳性型（LAR）。表2总结TNBC的6个亚型及其相应比例。
表2. TNBC的常见分子亚型，特征及其治疗意义
TNBC潜在分子治疗靶点
不同TNBCs患者之间，突变负荷存在较大的差异，平均为1.68个体细胞突变／Mb（编码区）。其中，最常见的为TP53突变（发生率为60-70%），其次为PIK3CA突变（约为10%）。图1总结了TNBC的潜在治疗可靶向的活化通路。整体而言，这些基因变异的发生率均较低（<5%），是否为真正的驱动基因还有待临床验证。
图1：TNBC潜在可靶向治疗通路
TNBC的治疗：现状和研究进展
与其他亚型乳腺癌相比，TNBC因缺乏相应靶点而失去了内分泌和靶向治疗的机会，目前的治疗手段仍以化疗为主。相比于其他亚型乳腺癌，TNBC对化疗更为敏感，蒽环和紫杉类为基础的方案用于早期TNBC的新辅助化疗可取得30-40%的病理完全缓解（pCR）率，目前对于TNBC最佳的新辅助和辅助化疗方案尚无定论，但剂量密集型的方案可能更有效。对于晚期TNBC，预后较差，5年生存率不到30%，指南推荐，对于无内脏危象或非病情进展迅速的的患者，推荐序贯单药化疗，目前仍无公认的最佳化疗方案。
铂类与TNBC
TNBC存在一定的DNA损伤修复障碍，提示其对烷化剂及铂类等作用于DNA的药物较为敏感。铂类药物可以与双链DNA交联，阻滞DNA复制、转录并最终导致细胞死亡，因此铂类药物是三阴性乳腺癌治疗的有效选择。
转移性TNBC：在一个单臂的II期研究中，顺铂或卡铂单药用于转移性TNBC，ORR分别为32%和19%。BRCA1/2突变的患者对铂类药物更为敏感，ORR显著高于野生型患者（54.5% vs. 19.7%）。TNT研究中，研究者入组了376例随机分配接受单药卡铂或多西他赛，在不加选择的患者中，两药的ORR无统计学差异（ORR，31.4% vs. 35.6%; P = 0.44）；但对于BRCA1/2突变的患者，卡铂的ORR显著高于多西他赛（68.0% vs. 33.3%）。总体而言，铂类用于mTNBC的疗效一般，目前除BRCA1/2可以有效预测其疗效以外，尚无其他非常确切的疗效预测因子。
含铂方案用于TNBC新辅助治疗：目前以蒽环和紫衫类药物为基础的新辅助方案，pCR率约为30%。铂类用于TNBC新辅助治疗的两个代表研究当属CALGB40603和GeparSixto研究，两项II期临床结果均提示常规化疗基础上加用卡铂可增加pCR率，但同时两个研究也均显示，在原有方案基础上，增加卡铂会显著增加毒性，因此会有相当一部分患者无法完成预期的方案。目前对于TNBC的辅助和新辅助治疗是否应该常规加入铂类仍存争议，一是因为药物的毒性，另外，pCR率的增高是否会带了EFS的改善尚不明确。
PARP抑制剂
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase 1，PARP1）是DNA单链断裂修复的关键酶，在BRCA1/2野生型细胞，DNA双链的断裂可以通过同源重组修复，但对于BACA1/2缺陷的细胞，同源重组功能损失，因此，需要依靠PARP1来修复断裂的DNA单链，因此PARP1抑制剂可以阻止BACA1/2突变的乳腺癌细胞的自身修复，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前主要在研的PARP抑制剂为Olaparib，在II期研究Study 8中，Olaparib单药在BRCA突变的晚期乳腺癌中，ORR为22%-41%（100mg，22%； 400mg， 41%）。表3总结了目前在研的PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌中的研究进展。
表3. PARP抑制剂在BRCA突变乳腺癌中的研究进展
抗雄激素治疗
临床前研究提示，雄激素受体阳性型（LAR）TNBC对抗雄激素治疗敏感。II期研究评估了雄激素阻断剂比卡鲁胺（bicalutamide）用于AR阳性转移性TNBC的疗效。该研究采用免疫组化评估AR的表达，在ER和PR阴性的424例乳腺癌中，AR阳性患者比例为12%（定义为>10%的核染阳性）。患者接受单药比卡鲁胺治疗后的，6个月的临床缓解率为19%。
其他在研或有潜力的靶向治疗
其他正在研究或有潜力的靶向治疗包括：PI3K抑制剂、MEK抑制剂、肿瘤干细胞抑制剂（Ras／MAPK，JAK／STAT，Wnt，TGF-β，Hedgehog，Notch通路）、EGFR抑制剂等，但目前多数药物仍处于临床前研究或早期研究阶段。
免疫治疗
相比于其他亚型乳腺癌，TNBC的肿瘤组织中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比例和PD-L1表达率更高，提示TNBC更有可能从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。目前，两个I期研究初步探索了PD1/PD-L1用于mTNBC的疗效，总体的ORR为20%左右，此外，很多临床研究正在探索PD1/PD-L1单药或联合化疗用于TNBC的疗效，总结如下表。
表4. PD1/PD-L1单药或联合化疗用于TNBC的临床研究
总结
TNBC是一类具有特殊生物学行为和临床病理特征的乳腺癌亚型，其侵袭性强，复发率较高，总生存率低，缺乏有效的治疗靶点，化疗仍然是主要的治疗模式。铂类在TNBC治疗中扮演着重要角色，尤其是对于BRCA突变或缺陷的患者。近年来基因组学的研究，使得我们进一步明确了TNBC的分子特征，PI3K／mTOR和RAS／RAF／MEK通路可能是TNBC的潜在治疗靶点，但尚需进一步明确其是否为真正的驱动基因。此外，TNBC中TILs的比例较高，提示TNBC可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。
参考文献：
G. Bianchini, J. M. Balko, I. A. Mayer, et al., “Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease,” Nat Rev Clin Oncol, vol. 13, no. 11, pp. 674-690, 2016.
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